99-192

تاثیر هیدروکورتیزون روی بیماران بدحال مبتلا به کووید-19

Jama Network

تاثیر هیدروکورتیزون روی بیماران بدحال مبتلا به کووید-19

آیا دوز پایین هیدروکورتیزون، ناکارآمدی درمان نارسایی حاد تنفسی در بیماران مبتلا به کووید-19 را کاهش می‌دهد؟

چهارشنبه 19 شهریور 1399 ساعت 13:25
گروه علمی نشریه پزشکی امروز

تا تاریخ 27 امرداد سال 1399 ( 27 آگوست 2020) بیش از 20 میلیون انسان در سراسر دنیا به سندرم حاد تنفسی شدید ناشی از کروناویروس 2 (SARS-CoV-2) مبتلا شده‌اند و تقریبا 800.000 نفر از بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) جان خود را از دست داده‌اند. نارسایی حاد تنفسی دلیل اصلی بستری‌شدن بیماران مبتلا به کووید-19 در بخش مراقبت‌های ویژه (ICU) محسوب می‌شود.در نبود مداخلات و روند درمانی مشخص ، کووید-19 تنها با تسکین نشانه‌ها و حمایت اندام (Organ Support)صورت می‌گیرد. نکتۀ جالب توجه این بود که کاهش مدت بهبودی بصورت بالقوه با استفاده از رمدسیویر(remdesivir) در ارتباط است و این در عین حال این داروی ضد ویروس، در بیماران بدحال، کاهش مدت بهبودی را به‌دنبال نداردو تا به امروز دارویی برای افزایش میزان بقای بیماران یافت نشده است.در این مقالۀ منتشر شده در سایت پزشکی‌امروز به بررسی تاثیر هیدروکورتیزون روی بیماران بدحال مبتلا به کووید-19 خواهیم پرداخت.

◄ تاثیر هیدروکورتیزون روی بیماران بدحال مبتلا به کووید-19:

هرچند پاتوفیزیولوژی کووید-19 هنوز به طور کامل شناخته نشده‌است، اما آسیب اندام‌ها، به ویژه جراحات منتشر ریه می‌تواند از سمیت مستقیم سلولی حاصل از ویروس و همچنین از ایجاد پاسخ ایمنی خارج از کنترل ناشی می‌گردد. اهمیت طوفان سیتوکینی مورد بحث و تبادل نظر قرار گرفته‌است، اما روشن است که التهاب بیش از حد نیز در ایجاد و گسترش بیماری‌های ریوی نقش دارد. بنابراین، داروهای تعدیل کننده سیستم ایمنی مانند کورتیکواستروئیدها به‌عنوان گزینه‌های درمانی برای کووید-19 مورد بررسی قرار گرفتند.

تاثیرگذاری و ایمنی کورتیکواستروئیدها در بیماران مبتلا به ذات‌الریه ویروسی(viral pneumonia) به دلیل کمبود شواهد و مطالعات ناتمام و غیر قطعی، همچنان تا حد زیادی در پرده ابهام است. در ابتدای این همه‌گیری جهانی، در رابطه با استفاده از کورتیکواستروئیدها در کووید-19 شدید توازنی وجود داشت. کورتیکواستروئیدها ممکن است پاسخ‌های دفاعی ایمنی را مختل نموده و پاکسازی ویروسی را متوقف کنند که متعاقب آن این وضعیت همانطوری که در بیماران مبتلا به آنفلوآنزای شدید به افزایش مرگ و میر منجر گردید. با این وجود طی گزارش یک مطالعه مشاهده‌ای ، متیل‌پردنیزولون (methylprednisolone) در کوتاه‌مدت با کاهش نسبی 25 درصدی در میزان مرگ و میر بیماران مبتلا به سندرم دیسترس حاد تنفسی(ARDS) ناشی از کووید-19 ارتباط دارد.

اما به تازگی، یک کارآزمایی تصادفی نشان داد که دگزامتازون بقای بیماران بستری مبتلا به کووید-19 را در روز 28 افزایش می‌دهد. هدف از این پژوهش ارزیابی تاثیر هیدروکورتیزون بر درمان بیماران مبتلا به نارسایی حاد تنفسی ناشی از کووید-19 و بستری در بخش مراقبت‌های ویژه بود.

◄ شرح کار آزمایی تاثیر هیدروکورتیزون روی بیماران بدحال مبتلا به کووید-19:

در این کارآزمایی بالینی تصادفی که زود خاتمه داده شد، هیدروکورتیزون با دارونما مقایسه گردید، و نرخ ناکارآمدی درمان که مطابق تعریف ، مرگ یا تداوم نیاز به تنفس مکانیکی یا اکسیژن‌تراپی با جریان بالا تفسیر می‌شود، را در روز 21 در میان بیماران بدحالِ مبتلا به کووید-19 به میزان چشمگیری سبب کاهش نگردید. در عین حال، هیدروکورتیزون در مقایسه با دارونما، موفق به کاهش تناسب بیمارانی که در روز 21 بیماری تحت درمان تنفس مکانیکی قرار گرفتند ، نگردید.

تصور بر این بود که نقطه پایانی اولیه با تلفیق یک معیار بالینی قوی (میزان مرگ و میر) با معیارهایی که نشانگر بکارگیری منابع محدود در شرایط همه‌گیری جهانی هستند در دو سطح فردی و جمعیتی ارتباط دارد. این نتیجه با نتایج مورد استفاده در کارآزمایی‌های مربوط به تجویز کورتیکواستروئیدها در بیماران دچار ذات‌الریه اکتسابی از جامعه که در بخش مراقبت‌های ویژه بستری نیستند نیز مطابقت داشت، برای نمونه تسریع بهبودی و کاهش دوران بستری در بیمارستان. در ابتدا میزان نارکارآمدی این روش‌های درمانی، در گروه کنترل حدود 30% برآورد شد، که البته در ابتدای همه‌گیری با تردیدهایی اساسی همراه بود. نرخی که در مورد نتایج اولیه در گروه دارونما مشاهده شد از حد انتظار خیلی بیشتر بود (50.7% موارد در مقابل 30.0% موارد).
بعد از انتشار خبری مرتبط با کارآزمایی دگزامتازون، این کارآزمایی زودتر از موعد خاتمه داده شد. طبق یافته‌های بدست آمده، دگزامتازون می‌تواند مرگ و میر در روز 28 را در بیمارانی کاهش دهد که تحت تنفس مکانیکی قرار دارند، و به میزان کمتری نیز می‌تواند مرگ و میر را در بیماران نیازمند به اکسیژن کاهش دهد. به این ترتیب هرچند طبق برنامه حداکثر باید 290 بیمار به کارآزمایی وارد می‌شدند، اما (The Data and Safety Monitoring Board :DSMB) بعد از ورود 149 بیمار به کارآزمایی توقف کارآزمایی را توصیه کرد. بنابراین به احتمال زیاد این کارآزمایی ضعیف بود و انتظارها را برآورده نخواهد کرد. تفاوت مشاهده شده در نتایج بعدی در خصوص نسبت مرگ‌‌ومیر در روز 21 ، از نظر آماری چشمگیر نبود؛ اما، این یافته‌ها با کاهش مرگ و میری که با تجویز دگزامتازون در زیرگروه بیماران تحت درمان با تنفس مکانیکی مشاهده شده بود کاملا مطابقت داشت. یک دوز 6 میلی‌گرمی از دگزامتازون تقریبا معادل با 160 میلی‌گرم از هیدروکورتیزون است، که به دوز اولیه استفاده شده در این کارآزمایی خیلی نزدیک است.

در ذات‌الریه شدید اکتسابی از جامعه (severe community-acquired pneumonia)، متاآنالیز روی معدود کارآزمایی‌های تصادفی موجود، کاهش مرگ و میر بیماران تحت درمان با کورتیکواستروئیدها را نشان می‌دهد؛ اما، این یافته‌ها باید به تایید برسند. در شیوع‌های پیشین ذات‌الریۀ ناشی از کروناویروس، فقدان کارآزمایی‌های باکیفیت مانع از رسیدن به نتیجه قطعی در خصوص استفاده از کوتیکواستروئیدها در سندرم حاد تنفسی شدید (SARS) یا سندرم تنفسی خاورمیانه (MERS) شد.

در این گزارش‌ها، افزایش نرخ تاثیرات منفی کورتیکواستروئیدها مشاهده شده‌است که به‌دلیل استفاده از دوزهای بالای آن ایجاد می‌شود. پاکسازی RNA ویروسی در SARS و MERS توسط کورتیکواستروئیدها کاهش می‌یابد، اما این تاثیر در مورد کووید-19 ثابت نشده‌است و ارتباط بالینی آن مشخص نیست. با وجود فقدان کارآزمایی‌های تصادفی و حصول نتایج متناقض از روی مطالعات مشاهداتی، پیشنهاد شده‌است که احتمالا در ذات‌الریه حاصل از آنفلوآنزا کورتیکواستروئیدها می‌توانند خطر مرگ را افزایش دهند.

در بیماران مبتلا به کووید-19، خطر تشدید انتشار ویروس در بدن، تشدید تاثیر سمیت سلولی ویروس، یا هر دوی آنها مشخص نیست. اما، مشاهده نرخ عددی پایینتر در میزان مرگ بیماران تحت درمان با هیدروکورتیزون در این کارآزمایی از این نظر اطمینان بخش است. بیشتر بیماران بیش از یک هفته پس از آغاز نشانه‌های بیماری وارد کارآزمایی شدند. این احتمال وجود دارد که اوج دفع ویروسی در دوره ابتلا به کووید-19 پیش از آن زمان رخ داده باشد و حادتر شدن شرایط بیمار که به بستری شدن در بخش مراقبت‌های ویژه منجر می‌شود با پاسخ التهابی ریوی لجام گسیخته در این بیماری ارتباط داشته باشد. احتمال تاثیرگذاری مطلوب دگزامتازون در بیمارانی بیشتر است که پس از 7 روز از آغاز نشانه‌ها تحت درمان قرار گرفتند نه افرادی که زودتر از این زمان تحت درمان با این دارو قرار گرفتند.
در این کارآزمایی، درمان با هیدروکورتیزون با افزایش نرخ عفونت‌های ثانویه (خطری که در مورد کورتیکواستروئیدها نگران کننده‌است) و به ویژه افزایش این نرخ در بیماران نیازمند به تنفس مکانیکی و مبتلا به ذات‌الریه ونتیلاتوری ارتباط نداشت.

◄ محدودیت‌های پژوهش :

این پژوهش محدودیت‌های متعددی دارد. نخست این‌که، این کارآزمایی بسیار زودتر از موعد متوقف شد و فاقد قدرت کافی است. دوم، هرچند این مطالعه درون یک کارآزمایی جای داده شد که از قبل وجود داشت، اما کارآزمایی اولیه به نحوی برنامه‌ریزی نشده بود تا داده‌هایی ویژه و مرتبط با کووید-19 را ثبت و ضبط کند، داده‌هایی مثل فراوانی پرفشاری خون. سوم، شرایط همه‌گیری جهانی کووید-19 تا کنون از دستیابی به داده‌ها و آنالیز تمام داده‌های تامین شده در پروتکل مبداء ممانعت کرده‌است. چهارم، تشخیص آلودگی‌های بیمارستانی در این خصوص مطرح و بررسی نشده بودند؛ اما، طبیعت دوسر کور این کارآزمایی نشان می‌دهد که هنوز ممکن است مقایسه نرخ آلودگی‌های ثانویه بین این دو گروه معتبر باشد.

◄ نتیجه‌گیری :

در این پژوهش روی بیماران بدحال مبتلا به کووید-19 و مبتلا به نارسایی حاد تنفسی، تاثیر دوز پایین هیدروکورتیزون با دارونما مقایسه شد، و در روز 21 کاهش قابل‌ملاحظه‌ای در ناکارآمدی روند درمانی (با مرگ یا تداوم حمایت تنفسی تعریف می‌شود) به همراه نداشت. اما، این پژوهش بسیار زود متوقف شد و احتمالا قادر نیست تفاوتی در بین نتایج اولیه نشان دهد که از نظر بالینی و آماری اهمیت داشته باشد.

این تحقیق بعد از وارد شدن بیمار شماره 149 متوقف شد (میانگین سنی 62.2 سال ؛ زنان 30.2%، افراد نیازمند به تنفس مکانیکی 81.2% بودند). 148 بیمار دوره مطالعه را کامل طی کردند (99.3%)، و 69مورد عدم‌موفقیت درمانی در این میان رخ دادند، از جمله 11 مرگ در گروه هیدروکورتیزون و 20 مرگ در گروه دارونما. نتیجه اولیه یعنی شکست درمان در روز 21 در بیماران گروه هیدروکورتیزون در 32 نفر از کل 76 نفر (42.1%) مشاهده شد و در مقابل در گروه مربوط به افراد تحت درمان با دارونما نیز 37 نفر از میان 73 نفر (50.7%) جان خود را از دست دادند (تفاوت نسبت‌ها، 8.6-% [95.48% CI, -24.9% تا 7.7%]؛ P = 0.29). از میان چهار نتیجه ثانویه‌ای که از پیش تعیین شده، هیچ کدام تفاوت قابل‌ملاحظه‌ای نشان ندادند و هیچ‌گونه رخداد حاد و جدی مرتبط با این روش درمانی نیز مشاهده نشد.

◄ اقدامات و نتایج اصلی :

نتیجه اولیه یعنی ناکارآمدی درمان در روز 21 توسط مرگ یا تداوم نیاز به تنفس مکانیکی یا نیاز به درمان با جریان اکسیژن بالا تعریف شد. نتایج ثانویۀ از قبل تعیین شده عبارتند از: نیاز به لوله‌گذاری در نای (میان بیمارانی که از ابتدا لوله‌گذاری نشدند)؛ مجموع موارد (تا روز 21) خوابیدن روی شکم، اکسیژن‌دهی غشائی برون‌پیکری، اکسید نیتریک فروداده شده با دم؛ نسبت Pao2: FIo2 که بصورت روزانه از روز 1 تا 7، و سپس از روز 14 تا 21 روز ‌؛ و نسبت بیماران مبتلا به آلودگی‌های ثانویه در طی دوره بستری در بخش مراقبت‌های ویژه اندازه‌گیری می‌شود.

تعداد بازدید : 2262

ثبت نظر

ارسال