چالش‌های پزشکی تولیدمثل در بیماری کووید-19

کروناویروس‌ها خانواده بزرگی از ویروس‌ها هستند که می‌توانند میان انسان و دام بیماری مشترک ایجاد نمایند و از ویروس‌های RNA دار هستند که به‌ واسطه دارابودن ساختارهایی در سطح خود که اسپایک نامیده می‌شوند، شناخته می‌شوند. اخیرا گونۀ جدیدی از خانواده کرونا ویروس‌ها تحت عنوان کروناویروس سندرم حاد تنفسی ۲ در سال ۲۰۱۹ میلادی در کشور چین شیوع پیدا کرد و پس از مدت کوتاهی به یک پاندمی‌جهانی تبدیل گردید. این ویروس می‌تواند طیف وسیعی از نشانه‌های بالینی را از بیماری سرماخوردگی تا نشانگان حاد تنفسی و اختلالات گوارشی ایجاد نماید و به علت پنومونی و مشکلات تنفسی موجب مرگ افراد شود. علاوه بر اختلالات ذکر شده، نگرانی‌هایی درمورد اثر ویروس کووید-۱۹ بر سیستم تناسلی و توان باروری بیماران و همچنین درمان ناباروری در دوران شیوع کرونا وجود دارد.

بر اساس مطالعات، این ویروس می‌تواند با اثر بر گناد‌های جنسی، اختلال در تنظیم هورمون‌های جنسی ، ایجاد پاسخ‌های التهابی و همچنین عوامل روانشناختی، سلامت سیستم تولید مثلی و بهداشت باروری بیماران را تحت تاثیر قرار دهد. به‌علاوه، در زنان باردار به علت ضعف سیستم ایمنی بدن و تغییرات فیزیولوژیک سیستم تنفسی، ابتلای مادران باردار وخطر بالقوه انتقال عمودی ویروس از مادر به جنین به یک نگرانی اساسی تبدیل شده است. همچنین افزایش زایمان زودرس و میزان سزارین در زنان باردار از پیامدهای کرونا ویروس می‌باشد.

▪ چالش‌های پزشکی تولیدمثل در بیماری کووید-19:

کروناویروس‌ها خانواده بزرگی از ویروس‌ها هستند که در سال 1960 میلادی شناسایی شدند و می‌توانند به‌طور طبیعی در پستانداران و پرندگان شیوع پیدا ‌کنند. این خانوادۀ ویروسی در چهار سرده (آلفاکروناویروس، بتاکروناویروس، دلتاکروناویروس، گاماکروناویروس)، ۲۲ زیرسرده و ۴۰ گونه جای می‌گیرند. تاکنون هفت کروناویروس قابل انتقال به انسان کشف شده‌است، که از مهمترین آن‌ها می‌توان به سارس، مرس و کووید-19 اشاره کرد. در سال 2002 ، کرونا ویروس سارس (سندرم حاد تنفسی) ، منجر به بروز سندرم‌حاد و شدید تنفسی در انسان گردید که میزان مرگ و میر آن 8/9 درصد گزارش شده است. پس از آن در سال 2012، ویروسی دیگری به نام سندرم نارسایی تنفسی خاورمیانه شناخته شد که مرس نام گرفت و مرگ و میر 5/35 درصدی را در انسان موجب گردید.

اخیرا گونه جدیدی از خانواده بتاکرونا ویروس‌ها تحت عنوان کروناویروس سندرم حاد تنفسی 2 در دسامبر ۲۰۱۹ در شهر ووهان چین مشاهده گردید که با شیوع گسترده و سریع به مرحله همه‌گیری جهانی رسید. این ویروس دارای ژنوم RNA تک رشته‌ای شامل پروتئین‌های ساختاری اسپایک (S) ، پوششی (E) ، غشایی (M) ، و نوکلئوکپسید (N) می‌باشد. نشانه‌های ابتلا به این ویروس می‌تواند از نشانه‌های سرماخوردگی عادی تا تب، سرفه، تنگی نفس و مشکلات حاد تنفسی باشد. همچنین مشکلات گوارشی نظیر اسهال، اختلالات انعقادی خون و نارسایی کلیه نیز گزارش شده‌است. البته ممکن است در برخی افراد، دارای نشانه‌های خفیف و حتی بدون علامت باشد. بررسی‌ها نشان داده‌اند که عوارض بیماری کووید-19 در افرادی که دارای بیماری‌های زمینه‌ای مانند چاقی، دیابت و بیماری‌های قلبی و عروقی هستند، شدیدتر است و همچنین پیدایش و پیشبرد نشانه‌های این بیماری با سن و جنسیت فرد نیز ارتباط مستقیم دارد.

از آنجایی که شیوع بیماری همه‌گیر کرونا ویروس یک بحران بهداشت عمومی است، می‌تواند سلامت و بهداشت باروری را هم تحت شعاع قرار دهد. مطالعات نشان داده‌اند که ویروس‌هایی مانند اوریون ، سارس و هپاتیت B و C می‌توانند با تخریب سلول‌های زایای جنسی بر پتانسیل باروری افراد تاثیر گذارند. ویروس کووید-19 نیز می‌تواند از طریق مستقیم و غیرمستقیم بر سلامت سیستم تولید مثلی اثر گذارد. اثرات مستقیم مربوط به اتصال مستقیم ویروس به گیرنده‌های سلولی ویروس (ACE2) در بافت‌های تولید مثلی ( بیضه و تخمدان) و اثرات غیرمستقیم آن را می‌توان با اختلال در محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-گناد و تنظیم نامناسب هورمون‌های جنسی، ایجاد پاسخ‌های ایمنی و طوفان التهابی و مشکلات روانشناختی مرتبط دانست.

با شیوع کرونا ویروس، بررسی پیامدهای احتمالی بر بارداری و سلامت نوزادان متولد در مبتلایان به کووید-19 حائز اهمیت می‌باشد. در زنان باردار به علت تغییرات فیزیولوژیک سیستم تنفسی مانند کاهش ارتفاع دیافراگم، افزایش مصرف اکسیژن، و اِدم مخاطی دستگاه تنفسی، تحمل آنان به هیپوکسی،کاهش می‌یابد و انتظار می‌رود در برابر بیماری‌های تنفسی آسیب پذیرتر باشند. بنابراین پیشگیری و کنترل این بیماری در زنان باردار و خطر بالقوه انتقال عمودی ویروس باید مورد توجه قرار گیرد. در خصوص پیامدهای باروری و بارداری در مبتلایان به ویروس کووید-۱۹ هنوز مطالعات کافی وجود ندارد.

بنابراین، درک مناسب از ارتباط متقابل میان کووید-19 و باروری برای مدیریت بهتر بیماران مورد نیاز است. هدف از نگارش مقاله حاضر، مرور تأثیر احتمالی ویروس کرونا بر سلامت دستگاه تولیدمثلی بیماران از نظر پاتوفیزیولوژی می‌باشد.

▪ جنبه‌های سلولی و مولکولی آسیب کووید-19 درگنادهای جنسی :

ویروس کووید-19 ، از طریق گیرنده‌هایی مانند ACE2 (آنزیم مبدل آنژیوتانسین گیرنده سلولی) و TMPRSS (پروتئیناز سرم غشایی) وارد سلول‌های هدف می‌شود. مطالعات گزارش کرده‌اند که این گیرنده‌ها در بافت بیضه در سلول‌های اسپرماتوگونیا ، لیدیگ و سرتولی بیان می‌شوند. همچنین اخیراً بیان سایر گیرنده‌های مرتبط با کرونا ویروس مانند BSG ، ANPEP و DPP4 نیز در سلول‌های اسپرماتوگونی و غده پروستات گزارش شده‌است. بنابراین، بافت بیضه به دلیل بیان بالای این گیرنده‌های سلولی می تواند به طور بالقوه هدف ویروس باشد که در نهایت ممکن است منجر به اختلال در عملکرد آن گردد. هر چند تا به حال ، ژنوم این ویروس در مایع منی یا بیوپسی بیضه بیماران شناسایی نشده است. علاوه بر این، بیان ACE2 در تخمدان‌های انسان و سایر پستانداران و مایع فولیکولی نیز مشاهده شده است. مطالعات نشان داده‌اند که بیان ACE2 در طی چرخه قاعدگی متغیر می‌باشد ، به طوریکه بیان همزمان ACE2 و TMPRSS2 در طی بلوغ تخمک افزایش می‌یابد. بنابراین به نظر می‌رسد که فولیکول‌های اولیه نسبت به فولیکول‌های آنترال از حساسیت کمتری نسبت به عفونت برخوردار هستند. همچنین، بیان ACE2 در سلول‌های کومولوس نیز گزارش شده است ، اگرچه به دلیل عدم وجود یا بیان به نسبت پایین TMPRSS2 در این سلول‌ها، به نظر می‌رسد که خطر ابتلا به عفونت در آنها اندک باشد.

▪ کووید-19 و پاسخ‌های ایمنی و التهابی :

مطالعات نشان داده‌اند که عفونت‌های ویروسی سیستمیک مانند آنفلوانزا می‌توانند به طور غیرمستقیم با ایجاد واکنش‌های التهابی در عملکرد تولیدمثلی اختلال ایجاد کنند. ایجاد طوفان سایتوکاین‌های التهابی یکی از عوارض‌جدی عفونت کووید-19 می‌باشد.

به طوری که غلظت پلاسمائی اینترلوکین‌های گوناگون مانند IL-6 ، IL-7 ، IL-8 و TNF-α در بیماران مبتلا به کووید-19 نسبت به افراد سالم افزایش چشمگیری می‌یابد، که ممکن است بتواند تأثیرات مخربی را به طور غیرمستقیم روی سلامت دستگاه تولید مثل بیماران داشته‌باشد. بعلاوه، این ویروس می‌تواند با ایجاد تب (هایپرترمی) ، سبب اختلال در اسپرماتوژنز در مردانِ مبتلا گردد و تأثیر منفی بر پارامترهای کیفی اسپرم گذارد. در حقیقت، افزایش فعال شدن سلول‌های التهابی و همچنین گونه‌های اکسیژن فعال (ROS) توسط لکوسیت‌ها ، می‌توانند اثرات مهاری بر اسپرماتوژنز و استروئیدوژنز داشته باشند و عملکرد بیضه را مختل کنند. همچنین، تولید بیش از حد ROS و استرس‌اکسیداتیو می‌تواند اثرات مخربی بر یکپارچگی ژنوم اسپرم و عملکرد آن در رابطه با لقاح و رشد جنینی داشته‌باشد.

یافته‌های آسیب‌شناسی به‌دست آمده از بیماران مبتلا به ویروس سارس نشان داده است که این ویروس می‌تواند سبب القای آپوپتوز در سلول‌های زایای اسپرماتوگونیا گردد. مطالعات گزارش کرده‌اند که افزایش ROS در تخمدان‌ها می‌تواند منجر به محدود شدن رشد فولیکول‌ها و القای آپوپتوز در تخمک‌ها گردد. بنابراین می‌توان فرض کرد که این ویروس ممکن است از طریق مکانیسم‌های مربوط به استرس اکسیداتیو و القای آپوپتوز بر پتانسیل باروری بیماران تأثیر بگذارد. مطالعات بیشتری برای ارائه شواهد کافی در مورد نقش پاسخ‌های التهابی در کاهش باروری افراد مبتلا به کووید-19 مورد نیاز است.

▪ کووید-19 و عملکرد هورمون‌های جنسی :

ویروس کووید-19 با اثر بر محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-گناد، می‌تواند سبب تنظیم نامناسب هورمون‌های جنسی مردانه و زنانه گردد و بر عملکرد گنادها تاثیر گذارد . در مردان مبتلا، عفونت‌های ویروسی می‌توانند عملکرد طبیعی سلول‌های لیدیگ را مختل کرده و نسبت تستوسترون به LH را کاهش دهند. در این بیماران سطح LH به طور قابل توجهی افزایش یافته، اما نسبت تستوسترون به LH و نسبت FSH به LH کاهش یافته است. این تغییرات هورمونی ممکن است به دلیل آسیب به سلول‌های لیدیگ و اختلال در عملکرد مسیرهای استروئیدزایی در پی ابتلا به ویروس رخ داده باشد. از طرفی این تغییرات هورمونی از نشانه‌های هایپوگنادیسم‌اولیه می‌باشد که خطر ناباروری در مردان را افزایش می‌دهد. داده‌های اپیدمیولوژیک میزان مرگ و میر را در مردان مبتلا به کووید- 19 را در مقایسه با زنان مبتلا بالاتر نشان می‌دهد، که این مساله نشان‌دهنده تاثیر جنسیت به‌عنوان یک عامل‌خطر برای شدت بیماری کووید-19 است. به‌علاوه، ویروس کووید-19 ممکن است با اثر بر محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال، بر عملکرد تولید مثل زنان مبتلا اثر گذارد.

بر این اساس مشخص شده است که علاوه بر بیان گیرنده ACE2 ، یک محور فعال Ang- (1-7) -Mas-ACE2 نیز در فولیکول‌های تخمدان انسان وجود دارد، که بیان این گیرنده‌ها وابسته به گنادوتروپین‌ها می باشد. همچنین رابطۀ مستقیمی بین بیان این گیرنده‌های سلولی با رشد فولیکولی و تنظیم تقسیم میوز ذکر گردیده است، به طوری‌که افزایش بیان گیرنده‌های Mas و (Ang-(1-7 در سلول‌های بینابینی می‌تواند سطح استروئیدوژنز تخمدان را افزایش دهند و عملکردهای فیزیولوژیک تخمدان مانند رشد فولیکول‌ها ، استروئیدوژنز ، بلوغ تخمک و تخمک‌گذاری را تنظیم کنند.

▪ اثر عوامل روانشناختی کووید-19 بر عملکرد سیستم تولید مثلی:

مردانی که دارای اختلالات‌روانشناختی مانند افسردگی، اضطراب و ترس هستند،بیشتر دارای اختلال عملکرد جنسی و باروری می‌‌باشند. مشاهدات نشان می‌دهند که، بیماری کووید-19 می‌تواند سبب ایجاد ترس و اضطراب در جوامع گردد ،که این امر ممکن است منجر به فعال سازی سیستم پاسخ استرس‌مرکزی از طریق محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال می‌گردد و با تحریک مداوم این محور سبب اثرات مخرب بر سلامت باروری افراد گردد. از طرفی، چندین مطالعه نشان داده‌اند که ارتباط مستقیمی میان استرس و اختلالات عملکرد باروری در زنان نابارور وجود دارد. این همبستگی می‌تواند با فعال نمودن محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) ، با پاسخ به استرس بدن و تنظیم نامنظم هورمون‌ها در ارتباط باشد.

▪کووید-19 و بارداری:

در دوران بارداری برخی سازگاری‌های فیزیولوژیکی مانند تورم مجاری تنفسی، تغییرات دیافراگم ، افزایش مصرف اکسیژن و تغییرات ایمنی مربوط به بارداری رخ می‌دهد. همچنین دستگاه تنفسی فوقانی به دلیل مقادیر بالای استروژن و پروژسترون دچار ادم می‌شود و گسترش فضای ریه منجر به آسیب پذیری زنان باردار در برابر عوامل بیماری زا می‌شود. اگر چه عفونـت مـرس و سـارس سبب مـرگ و میـر در زنـان بـاردار از 25 درصد تـا 30 درصد شـده‌اند، تا به حال هیــچ مــوردی از مــرگ و میــر زنــان بــاردار مبتـلا بــه عفونــت کوویــد- 19 مشــاهده نگردیـده است. سـقط خودبخـودی در زنـان آلـوده بـه سـارس و مـرس در سـه ماهـه اول بـارداری گــزارش شده اســت.

همچنیــن، محدودیــت رشــد داخــل رحمــی و زایمــان زودرس، در بارداری هایــی کــه در ســه ماهــه دوم و سـوم تحـت تأثیـر سـارس و مـرس بـوده‌انـد دیـده شده اسـت. به طوری‌که عفونت مرس سبب مرگ در سه زن باردار ، سقط جنین (57٪)، محدودیت رشد جنین (40٪) و تولد زود رس (80٪) گردیده است. همچنین برخی محققان اظهار داشتند بـروز التهـاب در مـادر وافزایش سطح TNF-α در دوران بـارداری مـی‌توانـد چندیـن جنبـه از رشـد جنیـن را تحـت تأثیـر قـرار دهـد. فعـال شـدن سیستم ایمنـی مـادر سبب افزایـش سـطح پروتئیـن‌های اینترلوکیـن (IL-17a ،IFN-γ ، IL-4 و IL-5 ) می‌شــود کــه ایــن امــر فنوتیــپ طیــف اوتیســم و ناهنجاری‌هــای رشــد مغــز در فرزنــدان را ایجــاد می‌کنــد. همچنیــن، از جملــه نشانه‌های شــایع در عفونــت کوویـد- 19، تـب اسـت کـه می‌توانـد بـا افزایـش اختـلال کمبـود توجـه و بیـش فعالـی در فرزنـدان همـراه شـود. تا به امروز زایمـان زودرس بـه عنـوان شـایع‌ترین عـوارض بـارداری در رابطه با کووید-19 شـناخته شـده اسـت.

مطالعات گزارش کرده‌اند که حتـی در مـواردی کـه نتایج آزمایـش مولکولی(واکنـش زنجیـره‌های پلـی مـراز رونویسـی معکـوس(PCR- RT)) نـوزاد مثبت بوده اسـت ، این آزمایش در مایـع آمنیوتیـک، شـیر مـادر، جفـت، خـون بنـد نـاف و ترشـحات واژن زنـان بـاردار مبتلا بـه کوویـد- 19 منفـی بوده است. همچنین نتایج آزمایــشRT-PCR نــوزادان بـه‌دنیـا آمـده بـا زایمـان واژینـال بـا مـادر مبتلا، منفـی بـوده‌اسـت، بنابرایـن هیـچ مدرکـی مبنـی بـر انتقـال عمـودی ویـروس کوویـد - 19 وجود ندارد. از سوی دیگر، فرضیـه انتقـال ویروس کووید-19 در رحـم از مـادر مبتـلا بــه نــوزاد بــر مبنــای مقادیــر بــالای آنتــی بادی IgM در خـون نـوزادان تـازه متولـد شـده شـکل گرفتـه اسـت. (بـا توجـه بـه اینکـه IgM انتقـال جفتـی نـدارد) همچنیـن در خـون ایـن نــوزادان مشــکوک بــه کوویــد-19 ،مقادیــر آنتــی بــادی IgG بالا بوده است که ممکـن اسـت IgG از جفــت مــادر تــا جنیــن عبــور کــرده باشــد.
در یک مطالعه مشخص گردید که از 10 مــادر مبتــلا بــه کوویــد-19 ،9 نــوزاد ســالم و یــک نـوزاد مشـکوک بـه بیمـاری بـوده است؛ کـه در نـوزاد مشـکوک، سـطح آنتـی بـادی IgM بالا بوده و این نشان دهنده این است که احتمالا نــوزاد در رحــم آلــوده شــده اســت چــرا کــه آنتــی بادی‌هـای IgM از طریـق جفـت بـه جنیـن منتقـل نمـی‌شـوند. علاوه بر این، گروهی از محققان ، 36 ساعت پس از تولد، این ویروس را در یکی از نوزادان شناسایی کردند، در حالی که آزمایش‌های مولکولی جفت و خون بند ناف هیچ اثری از ویروس را نشان نداد. بنابراین تا به حال، هیــچ یافتــۀ بالینــی انتقــال رحمـی کوویـد- 19 از مـادران مبتـلا بـه نـوزادان متولـد شـده را نشان نمی‌دهد.

▪ نتیجه و چشم انداز:

با توجه به شیوع رو به رشد بیماری کووید-19 ، درک جنبه‌های ویژه این ویروس در سلامت و بهداشت باروری بیماران بسیار مهم است. اگرچه در حال حاضر اطلاعات محدودی در دسترس است و تاکنون هیچ گزارش مستندی مبنی بر افزایش میزان ناباروری و یا کاهش باروری در بیماران مبتلا به ویروس کووید-19 وجود ندارد، با این وجود ، مطالعات نشان می‌دهند که ، این ویروس می‌تواند با دو اثر مستقیم و یا غیرمستقیم سبب اختلال در عملکرد گنادهای جنسی گردد و بر پتانسیل باروری اثر گذارد.

همچنین این ویروس می‌تواند اثرات سوء بر زنان باردار به‌ویژه در سه ماه اول و دوم بارداری، رشد جنین و سلامت فرزندان تازه متولد شده داشته باشد. بـا توجـه بـه اهمیـت ایـن بیماری همه‌گیر جهانـی، توجه به یافتـه‌هـای گـزارش شـده بـرای درک خصوصیـات بالینـی این بیماری، انجـام مدیریت‌هـای لازم بـرای پیشـگیری از خطـرات تهدیـد کننـده کوویـد- 19 بر بهداشت باروری، سلامت بارداری و جنیـن بسـیار ضـروری اسـت.

•دکترعبدالحسین‌شاهوردی،استاد،متخصص آناتومی، رئیس پژوهشگاه‌ رویان ،گروه‌جنین شناسی، مرکز تحقیقات بیولوژی پزشکی تولید مثل، پژوهشگاه‌رویان،تهران،ایران.
• دکترمریم‌هزاوه‌ای،دکترای تخصصی زیست شناسی سلولی تکوینی، گروه جنین شناسی، مرکز تحقیقات بیولوژی پزشکی تولید مثل، پژوهشگاه رویان ،تهران،ایران.
•‌دکترمسعودوثوق،دانشیار،پزشک‌ومتخصص بیوتکنولوژی پزشکی، مدیر گروه پزشکی بازساختی، مرکز تحقیقات علوم سلولی ، موسسه زیست شناسی و فن‌آوری سلول‌های بنیادی رویان ، مرکز سلول درمانی، پژوهشگاه رویان