شماره ۱۱۳۱

بررسی واریته‌های ژنتیکی مؤثر در دیابت نوع۲

دکتر مهدی نوری .F.R.C.P

بررسی واریته‌های ژنتیکی مؤثر در دیابت نوع۲

چهارشنبه 13 بهمن 1395
پزشکی امروز

دیابت نوع‌۲ که به آن دیابت شیرین غیروابسته به انسولین (Non–Insulin-Dependent Diabetes Mellitus:NIIDM) می‌گویند، شایعترین و مهمترین بیماری متابولیک در انسان است‌. در‌این بیماری سوخت‌و‌ساز بدن دچار اختلال‌می‌گردد وگلوکز‌خون افزایش‌می‌یابد. در دیابت۲، پانکراس نمی‌تواند هورمون کافی برای کنترل قند‌خون تولید‌کند و یا این‌که یاخته‌ها پاسخ لازم و کافی را به انسولین نمی‌دهند.(مقاومت دربرابر انسولین فرد).

بررسی‌ها نشان‌داده‌است که ۹۰‌درصد از افراد مبتلا به بیماری قند، دیابت نوع‌۲ دارند. ۱۰درصد دیگر شامل مبتلایان به دیابت نوع‌۱و دیابت بارداری می‌باشند. تعذیه نامناسب، افزایش وزن و چاقی ،عدم تحرک و ژنتیک، در بروز بیماری و شدت آن دخالت دارند. در‌واقع افزایش وزن و چاقی را می‌توان یکی‌از عوامل‌خطر مهم برای دیابت در افرادی دانست که از‌نظر ژنتیکی نیز استعداد ابتلا به بیماری را دارند. چاقی پاسخ به انسولین تولید شده در بدن را کاهش می‌دهد. بیماری می‌تواند با نشانه‌هایی چون  افزایش اشتها، تشنگی‌، پرنوشی و پر‌ادراری، خشکی‌دهان‌، ضعف و خستگی‌، بی‌حسی، سوزن‌سوزن‌شدن دست‌وپا، دیر التیام‌یافتن زخم‌ها و تاری‌دید خود‌نمایی کند. بیشتر این نشانه‌ها در بزرگسالان بتدریج آشکار می‌شوند. بنابراین در مراحل ابتدایی بیماری اثرهای مشهودی بر سلامتی فرد مشاهده‌نمی‌شود. معمولاً، در دیابت نوع‌2 فرد سال‌ها بدون نشانه زندگی می‌کند و نشانه‌ها‌ی بیماری خفیف می‌باشند ولی بتدریج شدید می‌شوند و بیمار را خسته‌می‌کنند. عدم درمان دیابت می‌تواند منجر به عوارض مختلفی از‌جمله بیماری قلبی عروقی‌، سکته‌مغزی‌، بیماری‌کلیوی، آسیب شبکیه چشم و نابینایی‌گردد.

بررسی بیماری در هم‌شکمان یکسان (دوقلوهای‌یکسان) نشان‌می‌دهد که اگر یکی‌از آن ۲تن، به دیابت نوع‌۲ مبتلا باشد، احتمال بروز بیماری  برای دیگری در‌ طول‌زندگی حدود ۹۰درصد خواهد بود. در‌حالی‌که این احتمال در هم‌شکمان غیر‌همسان  بین ۲۵‌تا۵۰‌در‌صد برآورد شده‌است‌. بیشتر افراد مبتلا به دیابت دارای بسیاری از ژن‌هایی هستند که هریک از آنها به‌تنهایی نقش کمی در افزایش احتمال ابتلا به دیابت نوع‌۲ دارند‌. البته موارد خاصی که به‌ندرت پیش‌می‌آید مانند دیابت بلوغ جوانان‌، اختلال در کارکرد یک ژن و جهش‌ژن نیز سبب بروز دیابت ‌می‌گردد. در‌طی سال‌های اخیر تعداد زیادی از ژن‌هایی که با دیابت‌ نوع۲ مرتبط بودند شناسایی‌شده‌اند. تا سال۲۰۱۱میلادی، بیش‌از ۳۶‌ژن کشف‌شده بود که در بروز بیماری نقش داشتند. البته تمامی این ژن‌ها با هم نیز بیش‌از۱۰درصداز کل موارد ارثی دیابت را شامل نمی‌شوند. اخیراً پژوهش‌های گسترده‌ای برای یافتن ژن‌های مؤثر در بروز بیماری انجام شده‌است. این بررسی‌ها نشان‌داد‌ه‌اند که توالی برخی از ژن‌ها به‌طور‌محسوس احتمال خطر را افزایش‌می‌دهند.

برای نمونه‌، توالی ژنTCF7L2 Transcription factor 7-like 2 (T-cell specific, HMG-box) خطر پیشرفت دیابت را تا۱/۵‌برابر افزایش‌می‌دهد و می‌تواند بزرگترین خطر ژنتیکی شایع باشد. بسیاری‌از ژن‌های مرتبط با دیابت، با عملکرد سلول‌های بتا(b) سر‌و‌کار دارند.

سال‌هاست که پژوهشگران دانشگاهی برای یافتن ژن یا ژن‌هایی که عامل افزایش قند‌خون هستند تلاش‌می‌کنند و در چند‌سال اخیر نزدیک به ۱۰۰ژن در ارتباط با دیابت نوع‌۲ را کشف نموده‌اند. پژوهشگران نامدار بین‌المللی در بررسی‌های ژنتیکی خود ۱۰ ناحیه جدید از DNA را یافتند که با دیابت نوع۲ ارتباط دارد. با این پژوهش‌ها تعداد کل این نواحی در ژنوم انسانی به بیش‌از ۶۰ مورد رسید و دانشمندان توانستند الگوهای انواع ژن‌هایی را که در دیابت نوع۲ نقش‌دارد شناسایی‌کنند‌. پژوهش‌هایی که اخیراً روی DNA هزاران فرد مبتلا به دیابت نوع‌۲ انجام‌شده و نتایج آن را با افراد سالم مقایسه‌کرده‌اند، به شناسایی‌۱۲ واریته ژنتیکی جدید منجر شده‌است. پژوهشگران با بررسی  ۳۵DNA هزار فرد مبتلا به دیابت نوع‌۲ و ۱۱۵‌هزار فرد سالم‌، ۱۰‌ناحیه، ژنی جدید را یافتند که در‌آنها تغییراتی در ساختار‌DNA ایجاد‌شده بود و به‌یقین با خطر ابتلا به دیابت نوع۲ مربوط‌ می‌شد. بررسی‌ها نشان‌داد که ۲ ناحیه از این ۱۰‌ناحیه، سبب بروز تأثیرات متفاوتی در زنان و مردان می‌شوند. یکی‌از این‌دو، خطر ابتلا به دیابت درمردان را افزایش‌می‌دهد و دیگری سبب افزایش خطر در زنان‌می‌شود. این پژوهش‌ها که توسط چندین مرکز پزشکی دانشگاهی مانند دانشگاه‌هاروارد، دانشگاه آکسفورد و دانشگاه‌های معتبر کشورهای اروپایی انجام‌شد، نشان‌داد که واریته‌های ژنتیکی شناخته‌شده با دیابت‌نوع‌۲ مربوط می‌باشد. پژوهشگران بر‌این‌باور هستند که واریته‌های ژنتیکی غیر‌شایع نیز می‌تواند نقش مهمی در ایجاد این بیماری داشته باشند که نیاز به تحقیقات بیشتری در‌این‌زمینه وجود دارد.

پرفسور مک‌کارتی(Prof. Mark McCarthy) از دانشگاه آکسفورد که در‌گروه تحقیق بین‌المللی برای بررسی نقش ژنتیک در دیابت شرکت دارد می‌گوید: «شواهد متقنی وجود دارد که نشان‌می‌دهد واریته‌های ژنی مشابه زیادی، بیش‌از آنچه تاکنون شناسایی شده‌است، وجود دارند که درابتلا به بیماری دیابت مؤثر می‌باشند».

وی همچنان می‌گوید:«‌این ۱۰‌ناحیه جدید شناخته‌شده در ژنوم که با دیابت نوع۲ ارتباط دارد، شناخت بیشتر و بهتری از بیولوژی بیماری دیابت برای دانشمندان ایجاد کرده است‌، اگر چه واریته ژنی هر‌فرد تنها دارای تأثیر جزئی بر احتمال خطر کلی در افراد دیگر می‌باشد».

به گفته پرفسور مک‌کارتی، ژن‌هایی که در کنترل فرایند رشد یاخته‌ای‌، تقسیم و پیری نقش دارند، به‌ویژه ژن‌هایی که در پانکراس، محل تولید انسولین فعال هستند، می‌توانند خطر ابتلا به  دیابت را افزایش دهند. گروهی از ژن‌هایی که عامل نسخه‌برداری ژن‌های کنترل‌کننده فعالیت ژن‌های دیگر هستند نیز نقش مؤثری در افزایش خطر ابتلا به دیابت دارند‌. با این‌حال هنوز زود است که بگوییم کدام ژن و دقیقاً چه تغییری در مولکول DNA، نقش اصلی را در بروز بیماری دارد. به‌همین‌علت، پرفسورMcCarthy و همکارانش تلاش‌می‌کنند با بررسی کامل ترادف ژنی DNA در افراد، اطلاعات کاملی از تغییرات ژنتیکی  که عامل بروز دیابت نوع‌2  می‌باشد، به‌دست‌آورند. پرفسور McCarthy می‌گوید:«اکنون ما می‌توانیم واریته‌های ژنی مرتبط به دیابت نوع‌۲ را یافته و تغییرات موجود را بررسی‌کنیم». ایشان در پژوهشی که در دانشگاه آکسفورد و با همکاری استادان آمریکایی و اروپایی انجام‌می‌شود، به بررسی ترادف ژنوم کامل ۱۴۰۰‌فرد مبتلا به دیابت و ۱۴۰۰‌فرد سالم پرداخته‌اند که نتایج آن به آگاهی پژوهشگران خواهد‌رسید.

نتایج پژوهشی که در سپتامبر سال‌۲۰۱۶‌میلادی انجام‌شد، نشان‌داد ژن جدیدی که روی کروموزوم‌۱۰ (‌شکل۱) قرار‌گرفته  و ACSL5 نام دارد، در بروز دیابت نوع ۲ نقش دارد.

Acyl-CoA Synthetase Long-Chain Family Member‌5 آنزیمی در انسان است که توسط ژن‌ACSL5 کدگذاری می‌شود و پاسخ بدن به انسولین را تنظیم‌می‌کند. این کشف می‌تواند به درمان‌های جدیدتری برای موارد مقاومت به انسولین و کنترل دیابت نوع‌۲ بیانجامد.

دانشمندان در‌این پژوهش از یک ابزار ویرایش ژنی به‌نام CRISPR)Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) استفاده‌کردند. پیش‌از‌این نشان‌داده شده بود که این تغییر در ژنTCF7L2 موجب افزایش خطر ابتلا به دیابت نوع‌2 می‌شود. Transcription factor 7-like 2پروتئینی است که با ژن‌TCF7L2 که آن نیز روی کروموزوم‌۱۰ جای دارد ( شکل‌۲)کد‌گذاری می‌شود.

بر‌اساس این پژوهش مشخص‌‌شد که عمل ژن ACSL5 توسط ژنTCF7L2 تنظیم‌می‌شود و نقش مهمی در متابولیسم چربی‌ها دارد. این یافته‌ها سبب شد که دانشمندان به این فرضیه روی‌آورند که با تولید داروهایی که بتواند ژنACSL5 را هدف قرار‌دهد، می‌توان حساسیت به انسولین را‌ که مشکل اساسی در دیابت نوع۲ می‌باشد، بهبود بخشید.

البته باید اشاره‌شود که نوع خطرناک‌تر این ژن، در نیمی‌از جمعیتی که اجداد آنها از بومیان آمریکا (آمریکا‌یی‌های لاتین‌تبار) می‌باشد، مشاهده‌می‌شود. این واریته‌ ژنی در۲۰‌درصد از آمریکا‌یی‌های لاتین‌تبار و افراد آسیای‌شرقی و به‌صورت نادر در جمعیت افراد اروپایی و آفریقایی مشاهده‌‌می‌شود. دلیل وقوع بیش‌ازحد این ژن در آمریکا‌یی‌های لاتین‌تبار که سبب افزایش ابتلا به دیابت در ۲۰‌درصد از این جمعیت شده‌، هنوز کاملاً مشخص‌نیست‌.

بررسی دانشمندان نشان‌می‌دهد که توالی ژن SLC16A11 که خطر ابتلا به دیابت نوع‌۲ را افزایش می‌دهد، در یک ترادف ژنومی نئاندرتالی وجود‌دارد که اخیراٌ کشف شده‌است. بر‌اساس این پژوهش‌ها  انتقال این نوع جدید پر‌خطر از ژن‌SLC16A11 به انسان جدید، به علت ترکیب با انسان نئاندرتال است که اکنون به ارث رسیده‌است. می‌دانیم که سرچشمه پیدایش انسان به‌عنوان یک‌گونه‌، از آفریقا ریشه‌می‌گیرد و بنابراین می‌توان گفت تقریباٌ تمام واریته‌های ژنتیکی مشترک انسانی در جمعیت آفریقا یافت‌می‌شود. با این وجود، وارتیه‌‌SLC16A11‌، به‌رغم مشترک‌بودن در جمعیت‌های آمریکایی لاتین‌تبار‌، در جمعیت بزرگی از آفریقا وجود ندارد و در‌میان اروپائیان نیز نادر می‌باشد. البته به ارث رسیدن یک ژن از اجداد نئاندرتال به انسان مدرن چندان غیرمعمول نیست. تقریباً ۱‌تا۲ ‌درصد از توالی‌های موجود در انسان مدرن امروزی خارج از آفریقا، از اجداد نئاندرتال به ارث رسیده‌است. نکته مهم این است که هیچکدام از افراد مبتلا به دیابت و هیچکدام از اجداد آمریکایی‌های لاتین‌تبار DNA نئاندرتالی را‌ که با سایر جمعیت‌ها  ارتباط داشته باشد، ندارند. البته با‌توجه به این که اولین بار است ژن‌SLC16A11‌ را عامل مؤثر در دیابت‌نوع۲ دانسته‌اند‌، هنوز عملکرد آن به‌خوبی روشن نشده‌است‌.

SLC16A11 که روی کروموزوم‌۱۷ جای‌گرفته است (‌شکل‌۳) بخشی‌از یک خانواده ژنی است که پروتئین‌هایی را کد می‌کنند که متابولیت‌ها را حمل می‌نمایند.

پژوهشگران نشان‌دادند که تغییر میزان پروتئین SLC16A11 می‌تواند مقدار نوعی‌از چربی را  که با دیابت نوع۲ ارتباط‌دارد، تغییر‌دهد. دانشمندان با این یافته‌ها در‌یافتند که ممکن‌است ژن‌SLC16A11 در حمل و انتقال یک متابولیت ناشناخته که بر میزان چربی در سلول‌ها تأثیر‌دارد، دخالت داشته باشد و درنتیجه خطر ابتلا به دیابت نوع۲ را افزایش‌دهد.

بررسی دانشمندان درباره ارتباط جدید بین دیابت نوع‌۲ و یک واریته ژنی به‌نام PAX4(Paired box gene4‌‌) که در‌افرادی با نژاد آسیای‌شرقی مانند کره، چین و سنگاپور وجود دارد، نشان‌می‌داد که تغییر در ژن TM6SF2 Transmembrane‌6 superfamily‌2 که روی کروموزوم‌۱۹ جای‌دارد (‌شکل‌۴) و پیش‌از‌این ارتباط آن با بیماری‌کبد چرب یا استئاتوره کبدی (Liver Steatorrhea) کبدی شناخته‌شده بود، خطر ابتلا به دیابت‌نوع‌2 را افزایش‌می‌دهد‌.

برای جلوگیری‌از اطاله کلام‌، اثر ژن‌PAX4 و نیز ژن‌های  TCF7L2, PPARG, FTO, KCNJ11,NOTCH2, WFS1, IGF2BP2, SLC30A8, JAZF1, HHEX, DGKB, CDKN2A, CDKN2B, KCNQ1, HNF1A, HNF1B MC4R, GIPR, HNF4A, MTNR1B, PARG6, ZBED3, SLC30A8, CDKAL1, GLIS3, GCKR, و ژن‌های دیگر را در مقاله مستقلی بررسی خواهیم‌کرد.


تعداد بازدید : 1885

ثبت نظر

ارسال