چگونه عود بیماری میلوم مولتیپل را درمان کنیم؟(۳)

خانم ۵۷ساله‌ای در ماه می ۱۹۹۹ با درد استخوان دیده شد. تشخیص میلوم مولتیپل با IgG.k M پروتئین ۴۳.۶گرم در لیتر، زنجیره‌ی سبک ادرار۲۴ساعته ۱۱۶ mg و تعداد پلاسماسل‌های مغز استخوان ۱۲درصد  و ضایعات استخوانی داشت. در آزمایش خون تعداد گلبول‌های سفید  ۳۰۰ در میلیمتر مکعب هموگلوبین و تعداد پلاکت‌ها طبیعی بودند.

به علت نوتروپنی شدید از تجویز داروهای الکیلان صرف‌نظر شد و با ۶ دوره VBAD و پیوند اتولوگ و درمان نگهدارنده با a2 اینترفرون معالجه و وارد خاموشی کامل گشت و تعداد گلبول‌های سفید طبیعی شد.

در اکتبر ۲۰۰۲ بیماری با شکستگی خودبخودی دنده  و نوتروپنی ۳۰۰ در  میلیمتر مکعب پیشرفت کرد.

تجویز  Tnalidomide به تنهائی هر روز روزانه ۴۰۰ میلی‌گرم، شروع شد و پروتئین ۴۵گرم در لیتر را به ۱۵گرم در لیتر رساند و تعداد گلبول‌های سفید طبیعی گشت ولی ۱۰ ماه بعد به علت نوروپاتی درجه۲ قطع شد.

در ماه ژوئن ۲۰۰۵ پیشرفت بیماری با افزایش M پروتئین سرم به ۳۳گرم در لیترونوتروینی ۶۰۰ در میلی‌متر مکعب مجدداً رخ  داد. تک داروی burtezomib یک میلی‌گرم به ازاء مترمربع سطح بدن به علت نوروپاتی ناشی از تالیدوماید به مقدار کم از راه ورید مصرف شد. بعد از دو دوره درمان Mپروتئین، سرم به ۴۸.۶ گرم در لیتر افزایش یافت و نوتروپنی شدیدتر شد (۱۳۰ عدد در میلیمترمکعب) بدون اینکه نوروپاتی محیطی بدتر شود. مقدار bortezomib به 1/3mg به‌ازاء مترمربع سطح بدن افزایش یافته توأم با G-CSF هفته‌ای ۳بار شروع شد. بیمار به بهبودی نسبی  با کاهش M.protein به ۱۴گرم در  لیتر و تعداد نروفیل‌های طبیعی دست یافت که بعد از ۶ دوره این دارو قطع شد.

در نوامبر  ۲۰۰۶ باز هم serum M protein به ۴۰گرم در لیتر رسید و نوتروپنی برگشت نمود. درمان مجدد bortezomib با دوز بالا توأم با G-CSF برای ۸ دوره عیار M-protein را  به ۲۱گرم در لیتر  رسانده و  به رفع نتروپنی و بهبودی نسبی منجر شد. ۷ماه بعد در اکتبر ۲۰۰۷ بیمار عود مجدد با serum M.protein ۴۰گرم در لیتر را تجربه کرد.

این بار بیمار با درمان Len-Dex به پاسخ نسبی با پروتئین سرم ۱۱گرم در لیتر رسید. او با این دارو برای ۳سال در بهبودی نسبی بود تا اینکه بیماری در سال ۲۰۱۱ پیشرفت کرد و او در ماه می ۲۰۱۱ فوت نمود.

نظریه(Comment):

گرچه نوتروپنی در  غیاب گرفتاری شدید  مغز استخوان بسیار نادر است ولی ما چند مورد آن را دیده‌ایم. قابل توجه است که نوتروپنی همیشه با بهبودی بیماری از بین می‌رود و در عود بیماری برگشت می‌نماید (شمای۳) بیمار  ما در اولین بار عود بیماری با مصرف Thalidomide  به تنهائی وارد بهبودی گشت ولی به علت  نوروپاتی محیطی باید قطع می‌شد.

با وجود سمیت داروئی به خصوص نوروپاتی محیطی، باید همیشه مواظب بود چون ادامه اثر آن در  درمان عود بیماری مؤثر و خطرناک است. وجود نوروپاتی در بیمار ما باعث رهایی از خطر شد و عود بیماری ما را بر آن داشت که درمان بعدی یعنی Bortezomib را با مقدار کمتر مصرف نمائیم.

این روش نشان داد که دوز تراپوتیک دارو را نباید کاهش داد.

در مورد مصرف یک دارو، نتیجه‌ای که ما در بررسی فاز۲گرفته‌ایم، نشان داد که توأم کردن Dexamethasone به بورتزومب اثر اضافی(additive) دارد نه اثر synergistic؛ مضافاً اینکه در تجویز مجدد bortezomib بررسی نشان داده که افزودن dexamethasone به آن اثر marginal دارد.

زمانی که پیوند اتولوگ در نظر است، مصرف ۳تا۴ کورسbotezomib+ Dexamethasone قبل از پیوند مفید خواهد بود. معذالک موقعی که پیوند در کار نیست (مثل این بیمار)،
ما ترجیح می‌دهیم که bortezomib را به  تنهائی تجویز نمائیم و اگر پاسخ درمانی نداشت به فکر درمان رهایی‌بخش (rescue) دیگر می‌افتیم. گرچه بررسی CREST نشان داده که 1mg/m² boztezomib مفید واقع می‌شود ولی بیمار ما به این مقدار دارو پاسخ درمانی نشان نداد.

در این مورد تجویز bortezomib به مقدار 1.6mg/m² به صورت زیرجلدی  در خور بررسی است. بیمار ما به مصرف مجدد  بورتزومب برای یک سال جواب مثبت داد. در بررسی فاز۲ prospective معلوم شده است که مصرف مجدد این دارو می‌تواند مفید باشد بدون اینـکه Cumulative Toxicity داشته باشد.

به طور کلاسیک bortezomib معمولاً برای دوره‌های معین و محدود تجویز می‌شود و اینکه آیا می‌توان مصرف این دارو را وسعت داد، هنوز معلوم نیست.

این دارو به عنوان خط اول درمان و به صورت درمان نگهدارنده  1.6mg/m² IV borlezomib هر ۲هفته یک‌بار تا ۲سال و یا ۱سیکل کامل توأم با thalidomide هر  ۳ماه یک‌بار  برای ۳سال با اثر سمیت قابل قبول، مفید بوده است.