اختلالات اکسیداسیون اسیدهای چرب

تقریباً یک سوم انرژی در انسان ازطریق اسیدهای چرب تأمین می‌شود. چربی غذایی بیشتر به شکل تری‌گلیسرید می‌باشد. درخلال پروسه‌ی هضم، اسیدهای چرب آزاد (FFA) و مونوآسیل گلیسرول‌ها در روده باریک جذب می‌شوند. اسیدهای چرب در سلول‌های مخاط‌روده مجدداً استریفیه و تری‌گلیسریدها باز تولید می‌شوند.

تجزیه چربی‌ها در میتوکندری‌ها، طی فرایند β-اکسیداسیون اسیدهای چرب (FAO) انجام می‌گیرد. برای این منظور اسیدهای چرب باید با اتصال به کارنیتین و به کمک انتقال دهنده‌های پروتئینی و آنزیم‌ها وارد سلول و میتوکندری‌‌ها بشوند. این مسیر، راه اصلی متابولیکی تولید انرژی در قلب٬ کبد و عضلات اسکلتی است. اهمیت این واکنش‌ها به‌ویژه در زمان ناشتایی مشخص می‌شود زیرا80 درصد انرژی تولید شده در زمان ناشتایی ناشی‌از سوخت‌و‌ساز و متابولیسم چربی‌ها می‌باشد.

اکسیداسیون اسیدهای چرب شامل 4 مرحله است:

1) سیکل کارنیتین

2) β- اکسیداسیون

3) انتقال الکترونی

4) تولید اجسام کتونی

الف‌ـ سیکل کارنیتین: در واکنش‌های این چرخه سه پروتئین نقش دارند:

1ـ کارنیتین پالمیتوئیل ترانسفراز تیپCPT) I)

2ـ آسیل کارنیتین ترانسلوکاز(CACT)

3ـ کارنیتین پالمیتوئیل ترانسفراز تیپ CPT) II)

پروتئین CPT-I در غشای خارجی میتوکندری قرار‌دارد و موجب تبدیل آسیلCoA به آسیل کارنیتین می‌گردد. در غشای میتوکندری‌ها، ترانسپورتر کارنیتین یا آسیل کارنیتین ترانس لوکاز (CACT)، آسیل‌کارنیتین تولید‌شده را از غشای داخلی میتوکندری عبور داده و آنرا با یک ملکول کارنیتین معاوضه می‌نماید. پس‌از آن پروتئین CPT-II مجددا آسیل‌کارنیتین را به آسیلCoA فعال تبدیل‌نموده و از غشای داخلی به‌سمت ماتریکس میتوکندری هدایت می‌کند.

ب‌ـ مرحله β- اکسیداسیون: β-‌ اکسیداسیون یک پروسه‌ی سیکلیک است که طی آن زنجیره آسیلCoA کوتاه و کوتاه‌تر و درهر سیکل 2 اتم کربن از انتهای متیل زنجیره چربی به‌صورت استیل CoA جدا می‌گردد. زنجیره آسیل CoA ی کوتاه شده مجدداً وارد سیکل بعدی می‌شود. این سیکل تا به آنجا ادامه می‌یابد که در‌نهایت دو ملکول استیل CoA باقی‌می‌ماند. استیلCoA وارد چرخه‌ی اسید‌سیتریک (کربس) شده و نتیجه‌ی سوخت آنها مولکول‌های NADH و FADH2 است، که به کمک ناقلان الکترونی (Electron Transporters)، الکترونها به زنجیره‌ی تنفسی تحویل می‌گردد.

هر سیکل β-‌اکسیداسیون نیاز به فعالیت 4 آنزیم دارد:

1ـ آسیلCoA دهیدروژناز (ACADs)

2ـ انویل CoA هیداراتاز (EHs)

3ـ هیدروکسی آسیل CoAدهیدروژناز (3-HADs)

4ـ کتو‌آسیلCoA تیولاز (KATs)

ج‌ـ نقص در چرخه‌ی انتقال الکترونی: طی یـک سیــکل β-اکسیداسیـون یـک ملکول استیلCoA ساختـه می‌شود. استیلCoA در سیکل‌کربس سوخته و یک ملکول NADH و FADH2 تولید می‌شود. دو مولکول اخیر انتقال‌دهنده‌ی الکترون‌ها به کمپلکس زنجیره‌ی تنفسی برای تولیدATP می‌باشند. انتقال‌دهنده‌های الکترونی مانند (ETF-α و ETF-β وETF-DH) به‌طور غیرمستقیم هم در انتقال الکترون‌های حاصله از فعالیت آنزیمی آسیل‌CoA دهیدروژنازها به‌واسطه‌ی کوآنزیم Q- به کمپلکس زنجیره‌ی تنفسی دخالت دارند.

دـ ولید اجسام کتونی: در‌این مسیر4 آنزیم دخالت دارند، دو آنزیم در مرحله‌ی کتوژنز به‌نام‌های: آنزیم HMG-CoA سنتاز (3ـ‌ هیدروکسی3‌متیل گلوتاریل CoA سنتتاز) و دومی آنزیم HMG-CoA لیاز (3ـ‌هیدروکسی3ـ متیل‌گلوتاریل CoA لیاز)

دو آنزیم دیگر در مرحله کتولیز شامل: آنزیم SCOT (سوکسینیل CoA-3ـ اکسواسیدCoA ترانسفراز)  استیل CoA تیولاز میتوکندری (آنزیم‌MAT یا‌T2‌). محصول نهایی در واکنش کتوژنز عبارت است از استون و 3ـ هیدروکسی‌بوتیرات، و محصول واکنش کتولیز هم استیلCoA می‌باشد که به سیکل کربس عرضه‌شده و انرژی تولید می‌شود(شکل1).

نقائص اکسیداسیون اسیدهای چرب در میتوکندری‌ها، گروه عمده‌ای از بیماری‌های نورومتابولیک ارثی بسیار مهم را سبب می‌شوند. این بیماری‌ها معمولاً با نشانه‌های هیپوگلیسمی، تشنج، کاردیومیوپاتی، درگیری عــضلات، رابدومیــولیـــز، اسیدوزمتابولیک، اختلال کارکرد کبد و آنسفالوپاتی کبدی تظاهر می‌نمایند. هر‌کدام از این بیماری‌ها به‌تنهایی نادر هستند، اما در مجموع جزء بیماریهای ارثی شایع محسوب می‌شوند. تمام بیماری‌های این‌گروه با الگوی وراثت مغلوب اتوزومی به ارث می‌رسند.

نشانه‌ها در سه ارگان مهم بدن کبد، قلب، و عضلات بروز می‌نمایند:

تظاهرات کبدی معمولاً شدید و کشنده بوده و در زمان نوزادی یا شیرخواری با هیپوگلیسمی هیپوکتوتیک و یک بیماری شبیه سندرم رای(Reye like Syndrome) بروز می‌کند.
تظاهرات قلبی بیشتر به‌صورت کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک و آریتمی در دوره‌ی شیرخواری و کودکی می‌باشد.

تظاهرات عضلانی از ویژگی فرمهای خفیف‌تر بیماری بوده و بیشتر در بزرگسالی دیده می‌شود. بیمارانی که فعالیت آنزیمی در آنها ناچیز یا به‌شدت کاهش یافته است، به اشکال شدید بیماری مبتلا و معمولاً هرسه بخش علائم  فوق با هم مشاهده می‌شوند.

حداقل 12‌بیماری به‌واسطه‌ی اختلالات اکسیداسیون اسیدهای چرب شناسایی شده‌است، که علت آن کمبود یک آنزیم یا فاکتور ترانسپورتر می‌باشد. اکثر این بیماران در دوران کودکی با نشانه‌های قلبی یا کبدی مراجعه می‌کنند. در سنین بالاتر نشانه‌هایی چون خستگی زودرس، میالژی، ضعف عضلات پروکسیمال و حملات رابدومیولیز جلب توجه می‌نماید. بنابراین در بالغانی که این نشانه‌ها را دارند، اختلالات اسیدهای چرب باید در‌ تشخیص افتراقی لحاظ شود.

شناسایی این بیماران و غربالگری آنها در دوره‌ی نوزادی با بررسی آسیل کارنیتین‌های حدواسط و دی‌کربوکسیلیک اسیدها در خون و ادرار امکان‌پذیر می‌باشد. علائم بیماری در اغلب موارد به‌صورت اپیزودیک و به‌دنبال ناشتایی طولانی٬ استرس٬ ورزش، یا عفونت ظاهر می‌شود اگر به‌موقع و صحیح برای درمان اقدام نشود پیش‌آگهی بد و مرگ‌و‌میر بالا پیش‌بینی می‌شود.  درمان عمدتاً با پرهیز از ناشتایی طولانی و در برخی موارد تجویز کارنیتین می‌باشد.