دارورسانی به کولون

 دلایل دیگرجهت رساندن دارو توسط سیستم‌های کولون عبارتند از:
1) استفاده از دوز کمتری از دارو و درنتیجه کاهش عوارض جانبی سیستمی داروهای تجویز شده جهت درمان بیماری‌های خاص منطقه‌ی کولون.
2) تولید و عرضه‌ی داروهای پپتیدی نظیر کلسی‌تونین یا انسولین که جذب کولونی خوبی دارند ولی قبل ازرسیدن به آنجا به دلیـل ساختـار شیمیــایی خــود تجزیه می‌شوند.
3) معایب مرتبط با اشکال دارویی رکتال نسبت به فرم خوراکی، محدودیت‌هایی نظیر:
 الف)‌پــذیــرش و همکــاری کمتـــر بیــمار در خصــوص اشکال دارویی رکتال
ب) هدر رفت مقدار زیادی از دارو در نتیجه‌ی‌ خارج شدن زود هنگام شیاف از رکتـوم وتداخل دارو و ا‌لسیپـیـان‌های آن با محتـویات روده
ج) کندی انحلال و جذب دارو در نتیجه‌ی میزان مایعات بسیار کم موجود دررکتوم
د) مشکلات خاص تهیه‌ی اشکال دارویی رکتال نظیر تهیه‌ی فرمولاسیون‌های رکتال، نقطه‌ی‌ ذوب خاص پایه، ویسکوزیته پایه، السیپـیان‌های همـراه دارو و نیز دمـای رکتـوم
هـ) تغیـیرات بسیــار زیاد در مقدار توزیع دارو در رکتوم
و) تأثیر فرم‌های دارویی رکتال در نقاط خاصی از رکتوم به این نحو که شیاف ها تنها در رکتوم وانماها درکولون پایین رونده‌ وکولون سیگموئید‌موثر هستند.
عمده سیستم‌های نوین جهت دارورسانی به کولون (بنا به آنچه در منابع ذکر شده)عبارتند از:
1) سیستم‌های دارورسانی به کولون با آزاد سازی تغییر یافته (Modified Release)
شامل:
الف) سیستم‌های با آزادسازی طولانی(Extended Release)
ب) سیستم‌های دارورسانی تأخیری(Delayed Release)
2) سیستم‌های دارورسانی به‌کولون که با میکروفلورهای روده‌ی‌بزرگ فعال می‌شوند.
(Microflora -activeted systems)
3) سیستم‌های دارورسانی به کولون که وابسته به زمان هستند.
(Tim-conteroed systems)
4) سیستم‌های دارورسانی به کولون که تحت تأثیر فشار هستند.
(Pressure-controlled systems)
5) سیستم‌های دارورسانی به‌کولون که براساس تغییراتpH عمل می‌نمایند.
(pH-controlled systems)
1) سیستم‌های دارورسانی با آزادسازی تغییر یافته‌ جهت آن دسته از اشکال دارویی به کار می‌رود که خصوصیات آزادسازی دارو از آنها براساس روش، زمان و یا محل خاصی در دستگاه گوارش می‌باشد وجهت تکمیل درمان و یا درمان مطلوب‌تر به‌کار می‌رود.
الف) سیستم‌های دارویی با آزادسازی طولانی ‌برای اشکال دارویی به‌کارمی‌رود که تعداد دفعات مصرف آن فرآورده‌ی‌ دارویی در روز حداقل نصف تعداد دفعات مصرف فرآورده‌های معمولی باشد. فرآورده‌های دارویی با آزادسازی طولانی فرآورده‌هایی هستند که پس‌از مصرف تک‌دوز آنها غلظت خونی ماده‌ی مؤثره‌ی دارویی آنها به‌سرعت به‌محدوده‌ی‌ درمانی برسد و به‌مدت 8 تا12ساعت در آن محدوده قرارداشته باشد.
ب) سیستم‌های دارورسانی تأخیری برای آن دسته از اشکال دارویی به کار می‌رود که از آزادسازی دارو در قسمتهای ابتدایی دستگاه گوارش جلوگیری کنند. روکش‌های فیلمی که برای اینگونه از فرآورده‌های دارویی به‌کار می‌رود را به طور معمول روکش‌های روده‌یی می‌گویند. روکش‌ روده‌یی، روکشی‌است که درمقابل اسید معده به‌صورت دست نخورده باقی بماند و قابلیت نفوذ کمی برای شیره‌ی معده داشته باشد ولی درمحیط روده‌ی کوچک از هم بازشود و یا مواد مؤثره‌ی خود را وارد محیط نماید. روکش‌های روده‌یی ممکن است به دلایل مختلفی به کار روند. بعضی از داروهای اسیدی مانندآسپیرین و یا الکترولیت‌های قوی مانند کلرورآمونیوم ممکن‌است در محیط معده ایجاد تحریک کنند. بعضی از داروهای دیگر در pH پایین‌ناپایدار بوده (مانند پروتئین‌ها و پپتیدها) بنابراین اگر آزاد شدن آنها تا رسیدن به pH بالاتر به تأخیر بیفتد مناسب‌تر است. دلیل دیگر انتریک کردن ممکن است این باشد که یک قرص تا رسیدن به موضع جذب با اثر در روده‌ها ازهم باز نشود و در روده‌ها دارو آزاد شود. نحوه‌ی اثر روکش‌های روده‌یی به خاطر تفاوت‌های خاص در pH و‌آنزیم‌های دو محیط معده و روده می‌باشد. اگرچه تلاش زیادی برای تهیه‌ی روکش‌های روده‌یی که توسط آنزیم‌های روده‌یی شکسته و تجزیه می‌شوند، شده است ولی به خاطر اینکه تجزیه‌ی روکش فرآورده‌های دارویی که به صورت قرص تهیه می شوند توسط آنزیم‌ها بسیار آهسته‌ است این روش چندان رایج نیست. بنابراین اخیراً از روکش‌های روده‌یی استفاده می‌شود که درمحیط با pH پایین‌ معده حل نمی‌شوند اما وقتی pH به حدود 4 تا5 رسید این روکش‌ها به سرعت یونیزه وحل می‌شوند و مواد مؤثره‌ی موجود در قرص‌ اثر دارویی خود راپس ازجذب به جای می‌گذارند.
2) سیستم‌های دارورسانی به کولون که با میکروفلورهای روده‌ی‌بزرگ فعال می‌شوند: روده‌ی‌بزرگ محل استقرار بیش از400 گونه باکتری است که اکثراً بی‌هوازی هستند. این باکتری‌ها می‌توانند تعداد زیادی از دی‌ساکاریدها، الیگوساکاریدها و پلی‌ساکاریدهای غیرقابل هضم را تخمیر‌کنند واز آن به عنوان منبع انرژی استفاده کنند. از این کربوهیدراتها می‌توان ضمع‌گوار، پکتین، سلولز، آمیلوز، کیتوزان وسوربیتول را نام برد. جهت رساندن اختصاصی دارو به کولون می‌توان مولکول دارو را به صورت ماتریکس یا روکش‌دار دراین پلی‌مرها محبوس‌کرد تا پس از رسیدن به کولون و تخمیر و تجزیه‌ی پلی‌مر توسط میکروفلورها، دارو آزاد گردد. برخی میکروفلورها قادرند تولید آنزیم‌هایی کنند که اتصال بین مولکول‌ دارو با مولکول‌ها و یا پلیمرهای دیگر که به صورت پیش دارو تهیه شده است را بشکنند. از این دسته می‌توان پیش داروهای گلیکوزیدی را نام‌برد که برای تهیه آنها مولکول دارو را به حاملهای گلیکوزیدی متصل می‌کنند در کولون این اتصال توسط آنزیم گلیکوزید از شکسته و مولکول دارو آزاد می‌شود. به‌علاوه‌ کولون دارای یک‌محیط احیاء‌کننده باقدرت100ـ تا400ـ میلی‌ولت است که توسط میکروفلورها ایجاد می‌شود. دراین محیط توسط آنزیم azo-reductase و یک‌سری از مولکول‌ها مانند NADPH، پیوندهایAZO و دی‌سولفیدی قابل شکستن هستند و مولکول دارو از پیش‌دارو می‌تواند آزاد شود. مزیت اصلی سیستم‌های دارورسانی وابسته به میکرو فلورها آن است که پلی‌مرهای مورد استفاده در این سیستم‌ها تنها توسط میکروفلورهای کولون تجزیه می‌شوند، بنابراین کاملاً اختصاصی هستند. در مقابل، محدودیت‌های اصلی این روش آن است که تجزیه‌ی آنزیمی بسیار کند است. از این سیستم دارورسانی برای رساندن داروهایی که سبب ازبین رفتن میکروفلورها می‌شود نمی‌توان استفاده کرد به علاوه از معایب دیگر  این روش دارورسانی آن است که بیماری‌ها و رژیم‌‌غذایی می‌توانند روی میکروفلورها و درنتیجه‌ی‌ این روش دارورسانی اثر بگذارند.
3) سیستم‌های دارورسانی به کولون که وابسته به زمان هستند. دراین روش برای دارورسانی به کولون برای تهیه‌ی یک شکل دارویی مخصوص باید آنرا طوری فرموله کرد که محتوی داروی خود را تا 3 تا4ساعت پس‌از ترک معده آزاد ننماید چرا که بامطالعات گاماسنتی‌گرافی مدت‌زمان مورد نیاز برای رسیدن اشکال دارویی از دهان به کولون به‌خوبی  مشخص شده است. اگر چه زمان تخلیه‌ی معده بسیار متغیر می‌باشد ولی مدت زمان عبور اشکال دارویی از روده‌ی کوچک ثابت و حدود 3تا4ساعت می‌باشد و این زمان تحت‌تأثیر اندازه‌ی‌ذره و دانسیته‌ی شکل دارویی ویا همراه غذا بودن و نبودن نمی‌باشد مزیت اصلی سیستم‌های وابسته به زمان این است که مدت زمان عبور اشکال دارویی از روده‌ی‌ کوچک ثابت است. درمقابل، محدودیت‌های اصلی دراین روش آن است که زمان تخلیه‌ی معده بسیار متغیر می‌باشد و زمان عبور فرمولاسیون دارویی در کولون در صورت وجود بیماری‌هایی مانند سندرم روده‌ی تحریک‌پذیر، کولیت اولسراتیو و اسهال نسبت به افراد سالم خیلی بیشتر است.
4) سیستم‌های دارورسانی به کولون که تحت تأثیر فشار هستند. دراین روش دارورسانی از شیاف‌هائی به شکل کپسول‌ که با پلی‌مر نامحلول اتیل سلولز روکش‌ داده شده استفاده می‌شود. دراین روش دارورسانی کپسول‌ها تحت فشار مستقیم و نسبتاً زیاد کولون قرارگرفته و می‌شکنند و دارو از آنها آزاد می‌شود. لازم به توضیح است که قدرت حرکات پریستالتیک در روده‌ی بزرگ نسبت به روده‌ی کوچک و معده بیشتراست و این تفاوت قدرت حرکات پریستالتیک روده‌ی‌بزرگ اساس و پایه‌ی این روش دارورسانی است به‌علاوه به‌علت وجود مایعات زیاد در معده و روده‌ی‌کوچک فشار ناشی از این حرکات پریستالتیک به‌طور مستقیم براشکال دارویی وارد نمی‌شود. مزیت اصلی سیستم‌های دارورسانی به کولون وابسته به فشار این است که در آنها آزادسازی دارو وابسته به pH نیست.
5) سیستم‌های دارورسانی به کولون براساس تغییرات pH: مبنای تهیه سیستم‌های دارورسانی به کولون براساس pH، همان pH معده است. pH معده درحالت ناشتا ۱تا۲ و بعدا از غذاخوردن 4تا5 می‌باشد. این مقدار درابتدای روده‌ی‌کوچک به 6 تا7  و در انتهای آن به 7تا8 می‌رسد. همانطور که گفته شد این افزایش pH در طول دستگاه گوارش مبنایی برای تهیه‌ی سیستم‌های دارورسانی به کولون وابسته به pH است. دراین سیستم دارورسانی از پلی‌مرهای وابسته به pH برای روکش‌دادن قرص‌ها استفاده می‌شود. پلی‌مرهای وابسته به pH را می‌توان به دو دسته‌ی تقسیم‌‌بندی کرد. دسته‌ی اول پلیمرهایی هستند که درpHهای پایین به صورت محلول درمی‌آیند و از این دسته می‌توان اودراجیت E را نام برد که در pH های اسیدی تا 5 به صورت محلول می‌باشد. دسته دیگر پلی‌مرهایی هستند که در محیط‌های اسیدی به صورت غیر محلول و نفوذ ناپذیر و در محیط‌های قلیایی حل می‌شوند مانند شلات که در 7=pH  و اودراجیت S که در 6/8=pH به صورت محلول درمی‌آیند. مزیت اصلی سیستم‌های وابسته به pH آن است که فرآورده به‌خوبی درمعده محافظت می‌شود مدت‌زمان عبور اشکال دارویی از معده بسیار متغیر می‌باشد و از 15دقیقه تا 12ساعت گزارش شده‌است .این زمان بستگی به وجود غذا درمعده و ویژگی‌های فرآورده‌های دارویی مانند دانسیته و اندازه ‌دارد. استفاده از این سیستم ممکن‌است دارو را در معده تا ساعتهای طولانی محافظت کند و از آزادسازی دارو درنتیجه‌ی جذب یا تجزیه‌ی آن جلوگیری کند درمقابل محدودیت‌های اصلی این روش عبارتند از:
الف) pH دستگاه گوارش بین افراد وحتی دریک فرد در زمانهای مختلف متفاوت می‌باشد.
ب) میزان pH تحت‌تأثیر غذا و بیماری‌های مختلف قرارمی‌گیرد.
ج)میزانpH درانتهای روده‌ی‌کوچک وسکوم مشابه نمی‌باشد بنابراین درصورتی‌که پلی‌مر  وابسته به pH درانتهای روده‌ی کوچک حل نشود دیگر امکان حل شدن و آزاد‌سازی دارو از فرآورده‌ی دارویی وجود ندارد.
د) عبوراشکال دارویی ازمحل اتصال ایلئوم به سکوم ممکن است با تأخیر صورت بگیرد. بنابراین پس از آزادسازی دارو درانتهای روده‌ی‌کوچک اگر عبور فرآورده‌ از روده‌ی‌کوچک به روده‌ی‌بزرگ با تأخیر صورت بگیرد قسمت ‌زیادی از دارو در روده‌ی‌کوچک آزاد می‌شود و به کولون نمی‌رسد.
درخاتمه پس‌از توضیحات فوق در خصوص سیستم‌های دارورسانی به کولون لازم به توضیح است که دکتر آیت الله ایلانی در طرح‌تحقیقاتی شماره 82372 پایان‌نامه‌ی دکترای عمومی داروسازی خود در دانشگاه داروسازی دانشگاه علوم‌پزشکی اصفهان که به راهنمایی‌های دکتر ناصرتوکلی(Ph.D فارماسیتوتیکس) و دکتر ژاله ورشوساز (Ph.D فارماسیوتیکس) انجام گرفته‌است موفق به تهیه‌ی یک فرآورده‌ی دارویی از مترونیدازول  به‌روش سیستم‌ دارورسانی با آزادسازی تـغییـریافتهModified-Release گردیده‌است. قرص‌های مترونیدازول ساخته شده با این روش نه‌تنها باعث آزاد‌سازی بیشتر دارو درکولون شده‌است بلکه داروسازی به این ناحیه را نیز بسیار کارآمدتر نموده‌است. امید که کارخانه‌های داروسازی که قرص مترونیدازول تولید می‌کنند جهت تولید داروهای بهتر از تحقیقات این عزیزان استفاده نمایند.