ایمونوکیموتراپی درعود لنفوم سیستم عصبی مرکزی

بررسی‌های متعددی نشان داده‌است که مصرف تـوام Rituximab به پروتکل(CHOP) شامل:c,cyclophosphamide d,doxorubicin,vintsistine prednisolone که اثر بسیار مفیدی دردرمان بیماران گرفتار مرحله‌ی سیستمیNHL دارد. در عود بیماری سیستم عصبی مرکزی تجویز پروتکل تنهای CHOP اثری نداشته است. این مشاهدات نشان‌دهنده‌ی این است که فقط1درصد Rituximab وارد حفره‌ی مغز و مننژ می‌شود. با وجود گزارش‌های طبی منتشر شده که مصرف Rituximab از راه ورید در بعضی از بیماران مبتلا به لنفوم موجب پاسخ نسبی و یا کامل شده مبین این است که ویژگی خاصی درزمینــه‌ی ازهــم پاشیدگی Blood-brain barrier ممکن‌است وجود داشته باشد لذا دردرمان لنفوم اولیه و یا ثانویه سیستم عصبی مرکزی، نظریه پاسخ داده نشده باقی می‌ماند.
ما اخیراً یک بررسی در مورد اثر و بی‌خطر بودن Rituximab ازطریق تجویز داخل بطنی مغز دردرمان عود لنفوم CNS انجام دادیم.
گسترش سریع Rituximab درمغز ومننژ نشان‌ داده شده و پاسخ سیتولوژیک در 6 نفر از10 فرد بیمار تعیین گردید.
2بیمار بهبودی intraocularتجربه کرده در یک بیمار ضایعه‌ی پارانشیم مغزی ازبین رفت. هیچکدام ازاین افراد متوترکسیت داخل بطنی را دریافت نکرده بودند.
گروه‌های متعدد (several) دیگری نیز نتیجه‌ی مفیدبخش این طریق درمان(نAnti-CD20,a(antibody را درتومورهای لنفاوی داخل مغز را گزارش کرده‌اند.
هدف اصلی ما ازاین بررسی اجرای فاز1 ایمونوکیموتراپی داخل بطنی این بود که بفهمیم سالم بودن دومقدار Rituximab با این طریق در درجه اول و اثر فارماکودینامیک توام این دارو با Methotrexate را دربیماران مبتلا به عود بیماری و یا عارضه‌ی‌ لنفوم مقاوم CNS دردرجـه دوم را سنجیده باشیم.
تعداد بیماران مورد بررسی ما 14 نفر گرفتار عود بیماری CNS اولیه و یا متاستاتیک از مرض Systemic NHL بودند.
افراد شایسته دراین بررسی کسانی بودند که سن آنها بیش‌از 17سال، Kasnofsky Status بیش‌از50 درصد، باسرولوژی HIV منفی و با داشتن کاتترammaya reservir، گلبولهای سفید بیش از 1000mm³ و پلاکت بیش از 50.000mm³ بوده و هیچکدام قبلاً Rituximab داخل نخاعی نگرفته باشند. هیچیک از بیماران یک ماه قبل از شروع پروتکل نباید Rituximab وریدی را گرفته باشند رادیوتراپی و مصرف استروئیدی باید 2 هفته قبل قطع شده باشد، رضایت نامه درمورد ضرر و یا منفعت دارو را امضا کرده باشند.
بررسی در3 مرکز درمانی دانشگاه کالیفرنیا درسانفرانسیسکو Danafarber و بیمارستان عمومی ماساچوست انجام شد. اقدامات قبل از درمان عبارت بودند ازمعاینه‌ی بالینی، معاینه‌ی ته چشم، MRI  مغز ومننژ مطمئن بودن از آزاد بودن جریان مایع نخاع درعرض 3هفته. مقدار Rituximab درافراد ۱۰تا۲۵ میلی‌گرم بود.
شرکت‌کننده‌های این بررسی Rituximab را ازطریــــقommay reservoir دوبار درهفته برای یک ماه (منوتراپی) و سپس هفته‌یی یک بار توام با  Methofrexate ۱۲‌میلی‌گرم پروتکل برای 8هفته برنـــامه‌ریـزی کـــرده بــودنــد (8 بار Rituximab و4 بــار ایــن دارو توام بـا MTX)(شکل۱) .

مهیاکردن بیمار قبل از دریافت این پروتکل شامل استامینوفن پانصد میلی‌گرم بــا diphenhydramineا+50تا25میلی‌گرم از راه ورید یا خوراکی نیم ساعت قبل بود.
قبل از تزریق داروها داخل بطنی تقریباً هم حجم داروها مایع نخاع خارج می‌شد تا جریان مایع نخاع برجا بماند (روز اول هر هفته لااقل ۶‌سی‌سی. در روزچهارم هر هفته لااقل ۱۲سی‌سی مایع نخاع خارج می‌شد) در۶‌سی‌سیRituximab وMTX‌، در۶‌سی‌سیNosmal shline  ۶‌سی‌سی حل می‌شد. تزریق داروها آهسته درعرض 2تا5دقیقه تجویز می‌شد. فشــاردستــــی به حبــاب (bulb)دستگاه ommaya وارد می‌شد تا دخـول داروها را به بطـن مغـزی آسان نماید.
لولوورین Leucovorin  ۱۰‌میلی‌گرم 24 ساعت بعد از MTX هر 6 ساعت یک بار تا 24 ساعت تجویز می‌شد (جمعاً۴۰‌میلی‌گرم درهر سیکل) آزمایش مایع نخاع و سیتولوژی با هر تزریق2 بار درهفته انجام می‌شد.
بررسی و مرحله‌بندی بیمار هر5‌ هفته یکبار صورت می‌گرفت اگر بیمار بهبودی نسبی (P.R) می‌یافت توصیه می‌شد یک ماه دیگر داروهای توام را بگیرد. اگر پاسخ درمانی بیشتر و بهتر از بهبودی نسبی درهفته‌ی دهم مشاهده می‌شد به بیمار توصیه می‌شد که درمان را هر دو هفته یک بار ادامه دهد.
نتیجه:  این اولین بررسی آینده‌نگر درمورد استفاده عملی و بی‌خطر بودن immunochemotherapy داخل بطنی مغز در درمان تومورهای داخل مغزی است.
توأم کردن Rituximab به مقدار  ۱۰میلی‌گرم یـا 25میلی‌گرم با MTX)Methotrexate) موجب عارضه‌ی داخل بطنی و آزاکنوئیدیت نگردید.
درمان داخل بطنی Rituximab یا MTX باعث 75 درصد ازبین رفتن کامل سلولهای لنفومی در مایع نخاع و 43 درصد بهبودی سلولهای سرطانی درمایع نخاع توام با پارانشیم مغز درافرادی که شدیداً مقاوم به درمان لنفوم اولیه وثانویه CNS هستند می‌گردد(شکل۲). بیش از 150دوز Rituximab بدون سمیت مهم دراین بیماران تجویز شد. 2نفر از این14 بیمار با اولین دوره‌ی درمان به بهبودی کامل لنفوم CNS با Rituximab+MTX دست یافتند که یکی از آنها قبلاً مقاوم به درمان بود. این دو دارو ازطریق Intrathecal و دوز بالای سیستمی تجویز شد.

گرچه مامعتقدیم که درمان داخل بطنی این دارو دراکثر موارد موثر و امکان‌پذیر است. ولی بیماری معمولاً درعرض مدت کم حدود 3ماه عــود می‌نمایـد. ما فـکر می‌کنیم که عمــرنیــمه‌ی کوتاه دارو موجب پیـــدایش کلـون مقاوم می‌گردد.

 :Ref

James L. Rubenstein, Jing Li et al. Multicenter    phase   l    Trial   of Intraventricular Immunochemothesapy in recussent CNS lymphoma.
Blood, 31 Jan 2013.Vol.  121, No.5