تغییرات ژنتیکی می‌تواند تغییرات عمده‌ای در مقاومت نسبت‌به آنتی‌بیوتیک در عامل بیماری و سازگاری میزبان ایجاد نماید که این پروسه را به‌وسیله‌ی انتقال افقی (Horizontal transfer) عناصر ژنتیکی متحرک (MGE: Mobile Genetic Elements) از‌جمله باکتریوفاژها، جزایر بیماری‌زا (SaPI: Pathogenicity islands)، پلاسمیدها، ترانسپوزون‌ها و کاسِتِ کروموزوم‌ها بین قسمت‌های مجزا‌شده (Isolated) استافیلوکوکوس اورئوس قابل شناسایی می‌باشد.
MGE میل به توزیع نامتقارن میان قسمت‌های مجزای استافیلوکوکوس‌اورئوس با پس‌زمینه‌ی ژنتیکی یکسان یا مجموعه‌ی کلونال (Colonal Complex(CC دارد. سندرم شوک توکسیک استافیلوکوکی ناشی‌از آنتی‌ژن توکسین‌ـ1(TSST-1)، نمونه‌ا‌ی کلاسیک از تأثیر بالقوه‌ی MGE روی عفونت بالینی استافیلوکوکوس اورئوس فراهم‌می‌کند.
ژن کدکننده برای tst ،TSST-1 روی MGE SaPI1 واقع شده‌است و به‌صورت افقی در CCهای مجزای بخشهای مجزای استافیلوکوکوس اورئوس بالینی توزیع شده‌است.
خوشه‌بندی نامتقارن چسبنده‌ها (Adhesins) و سـمـوم در (CC(ICCsهای استافیلوکوکوس اورئوس خاص را می‌توان با افزایش خطر برای انواع دیگر عفونت استافیلوکوکوس اورئوس مرتبط دانست. استافیلوکوکوس اورئوس ناشی‌از ژنوتیپ‌هایCC5 وCC30 به‌طور قابل‌توجهی به عوارض هماتوژنی، از‌جمله اندوکاردیت‌های عفونی (IE) دریچه‌های سمت‌چپ قلب، در‌مقایسه با بخشهای مجزای استافیلوکوکوس اورئوس بالینی از سایر ژنوتیپ‌های منطقه‌ی ارجاعی (Refferal area) مرتبط است. ارتباط بین CC30 و IE نیز در مجموعه‌ی بین‌المللی بخشهای مجزای استافیلوکوکوس اورئوس که به‌صورت جغرافیایی همسان شدند، در بیماران با IE سمت‌چپ قلب و یا عفونت بافت نرم یافت‌می‌شود. در نمونه‌های آزمایش‌شده روی خرگوش‌ها، بخشهای مجزای استافیلوکوکوس اورئوس متعلق بهUSA200 (ژنوتیپ تعریف‌شده توسط ژل الکتروفورز پالس میدان که تقریباً به CC30 در راهبرد تایپ توالی چند منبع مربوط است) به‌طور قابل‌توجهی با احتمال بیشتری موجبIE می‌شود اما با احتمال کمتری منجر به سپسیس کشنده از بخشهای مجزا یا از پس‌زمینه‌ی ژنتیکی USA300 (CC8) و یا USA400(CC1) می‌شود. واگیری سپسیس تضعیف شده در CC30 در مدل موشی نیز ثبت شده‌است.
عامل تفاوت کلونوتیپ CC30:
عفونت تضعیف‌شده‌ی سپسیس ناشی‌ازCC30 حداقل تا‌حدی توسط جهش کدون(Codon) توقف در Hla توضیح‌داده می‌شود که ژنی در استافیلوکوکوس اورئوس برای سم عامل آلفای عفونی قوی است.
به‌نظر‌می‌رسد تعداد دیگری از ژن‌ها به‌صورت متفاوتی در بخشهای مجزایCC30 بیان شوند. با استفاده از توالی RNA آزمایشگاهی، استافیلوکوکوس اورئوس CC30 که به‌صورت بالینی به‌دست‌می‌آید، از بخشهای مجزای زنجیره‌های قبلی با بیان بسیار بالاتری از پروتئین(A(spa، پروتئین‌های غشای شناخته‌‌شده (SAR2274, SAR2275)، پروتیئن‌های ارسالی (SAR2016 ,SAR0437 , SAR0694) و همچنین سطوح بسیار پایین‌تر بیان ژن در مسیر پیریمیدین بیوسنتز (carB, pyrC, pyrR, pyrE, and pyrF)، انتقال ABC فشاری آهن و یک آزورداکتیس (acpD) متفاوت است. به‌تازگی، CC30 نیز نوع آللی از α3 مودالین قابل‌حل فنل سمی را نشان‌داد که پتانسیل کموتاکتیک کاهش‌یافته و تخم‌ریزی هماتوژن افزایش‌یافته را به‌دنبال داشت.
تغییرات ژنتیکی باکتریایی نیز ممکن‌است در سطح پلیمورفیسم در ژن‌های خاصی رخ‌دهند که در عفونت استافیلوکوکوس اورئوس نقش‌دارند. به‌عنوان‌مثال، این تصور وجود دارد که پروتئین پیوند فیبرونکتین(A (FNBPA که توسط fnbA کد‌گذاری شده‌است نقش مهمی در شروع IE دارد. FNBPA به فیبرونکتین انسان متصل‌می‌شود که پروتئینی است که در محل‌های اختلال اندوتلیال و همچنین سرهای اندوواسکولار در پیسمیکرها و دیفیبریلاتورها ساکن می‌شود. احتمال ارتباط تغییرات ژنتیکی در مناطق اتصال fnbA در بخشهای مجزای جریان‌خون استافیلوکوکوس اورئوس با افزایش خطر ابتلا به عفونت دستگاه قلبی (CDI) در بیمارانی‌که رشد استافیلوکوکوس اورئوس، باکتریمی داشتند ارزیابی‌گردید. سه پلیمورفیسم تک نوکلئوتیدی (SNPها) غیرمشابه E652D،H782Q وK786N در منطقه‌ی اتصال fnbA در بخشهای مجزای استافیلوکوکوس اورئوس جریان‌خون به‌طور قابل‌توجهی با افزایش خطر ابتلا به CDI در بیمار اصلی ارتباط داشت. با استفاده از میکروسکوپی نیروی اتمی (AFM)، بخشهای مجزای حاوی این SNPها تعداد و قدرت اتصال به فیبرونکتین بسیار بیشتری را دارند. پپتیدهای سنتز‌شده که شامل ۲تا از ۳ پلیمورفیسم (H782Q و جهش دو K786N) هستند، 34درصد فعالیت اتصال بالاتری نسبت به نوع وحشی توسط AFM را به نمایش گذاشتند. در شبیه‌سازی‌های دینامیک‌های مولکولی سیلیکونی نشان‌داده شد که باقیمانده‌های هر‌یک از سه‌پلیمورفیسم در FNBPA، پیوندهای هیدروژنی بیشتری با فیبرونکتین تشکیل‌دادند که توضیح بالقوه‌ای برای این مشاهده از تمایل اتصال بالاتر ارائه می‌دهند. ارتباط SNPهای fnbA خاص و افزایش خطرCDI اخیراً در گروهی‌از بیماران آلمانی با دستگاه‌های قلبی و استافیلوکوکوس اورئوس باکتریمی، روایی سنجی‌شد. با‌این‌حال، جالب‌توجه است که ارتباط مشابهی بین بیماران با مفاصل مصنوعی و استافیلوکوکوس اورئوس باکتریمی دیده‌نمی‌شود. ویژگی ظاهری ارتباط بین SNPهای fnbA و نوع عفونت ممکن‌است به‌خاطر این واقعیت باشد که آرتروپلاستی فاقد غلاف فیبرینی، پوشش غنی‌از فیبرونکتین موجود در لیدهای اندوواسکولار دستگاه‌های قلبی است.
نقش تغییرات ژنتیکی میزبان در عفونت‌های استافیلوکوکوس اورئوس چیست؟
ویژگی‌های ژنتیکی بدن میزبان نیز ممکن‌است بر تعامل میزبان ـ پاتوژن تأثیر بگذارند. میزان بالاتر عفونت‌های استافیلوکوکوس اورئوس در جمعیت‌های قومی با ژنتیک متمایز مشاهده شده‌است. بیماران با اختلالات‌ژنتیکی نادر مانند سندرم Chédiak-Higashi، سندرم هایپرIgE ،کمبودIRAK-4، کمبودMyD88 و بیماری گرانولوماتوز مزمن نیز استعداد ابتلا به عفونت استافیلوکوکوس اورئوس را نشان‌دادند. در‌نهایت، گونه‌های مختلف حیوانات آزمایشگاهی حساسیت‌های مختلفی به عفونت استافیلوکوکوس اورئوس، سپسیس و مرگ دارند.
با وجود این شواهد غیر‌مستقیم، هیچ‌یک از تعداد انگشت‌شماری از بررسی‌های منتشر‌شده تا به الان نقش تغییرات ژنتیک انسانی را در گسترش و عفونت استافیلوکوکوس اورئوس تأیید نکردند. محققان در بررسی روی دوقلوهای دانمارکی بزرگسال، ناقل بینی استافیلوکوکوس اورئوس را در ۲۳/۳درصد از ۶۱۷جفت دوقلوی مورد ارزیابی با نرخ تطابق میان دوقلوهای همسان گزارش‌دادند که فقط کمی بیشتر‌از شیوع کل بود. هیچ نشانه‌ای از وراثت مشاهده نشد و تطابق بر‌مبنای وراثت یا جنسیت تک‌تخمکی یا دو‌تخمکی تغییری نداشت.
جهت‌یابی در بررسی تغییرات ژنتیکی و عفونت استافیلوکوکوس اورئوس در آینده:
بررسی اثر تغییرات ژنتیکی باکتریایی بر شدت عفونت در بیماران، درک ما از پاتوژنز را نیز بهبود خواهد بخشید و در‌نهایت به ایجاد واکسن و اهداف درمانی دقیق‌تر منجر خواهد‌شد. به‌طور مشابه، بینش‌ها در‌مورد نقش تغییرات ژنتیکی انسان بر عفونت استافیلوکوکوس اورئوس تهاجمی به تشخیص جوامع پرخطر خواهد پرداخت که در آنها روش‌های درمانی و تشخیصی پرهزینه و تهاجمی را می‌توان در یک محیط بهداشت و درمان آگاه از هزینه (Cost-Conscious)، به‌طور فزاینده‌ای سرمایه‌گذاری کرد.با‌این‌حال، دستیابی به این پیشرفت‌های بالقوه نیازمند غلبه‌بر تعدادی از محدودیت‌های علمی و عملی است.
بیماری‌زایی استافیلوکوکوس اورئوس به‌خاطر افزایش روزافزون آن و تعداد زیاد پروتئین‌هایی که کارکرد همپوشانی بسیاری‌از پروتئین‌ها را نشان‌می‌دهند قابل‌توجه است؛ به‌عنوان نمونه، حداقل ۴ پروتئین استافیلوکوکوس اورئوس دارای ظرفیت پیوند دادن فیبرینوژن هستند:FNBPA، عامل کلامپینگA، عامل کلامپینگB و پروتئین استخوانی سیالوپروتئین. حداقل دو‌گونه از این پروتئین‌ها، (Bone Sialoprotein-Binding Protein) و پروتئینB پیوند‌شده به فیبرونکتین نیز به فیبرونکتین متصل هستند. سپس، ژن‌های باکتریایی خاص به احتمال زیاد تنها در انواع خاصی‌از عفونت مرتبط هستند. به‌عنوان نمونه، ژن‌های دخیل در عفونت‌هایی که توسط اتصال باکتری بافت‌های میزبان آغاز می‌شوند. به‌عنوان‌مثال، IE و عفونت‌های استخوانی‌ـ مفصلی) به احتمال زیاد از آنهایی‌که در سندرم‌های با واسطه‌ی توکسن دخیل هستند (به‌عنوان‌مثال، سندرم شوک توکسیک، سندرم کندگی‌پوست استافیلوکوکی و التهاب نکروزان فاشیاها (Necrotizing Fasciiatis) تفاوت دارند. در‌نهایت، تعیین توالی ژنوم بخشهای مجزا که باعث ایجاد بیماری تهاجمی جدی می‌شود در تنوع میزبان در استافیلوکوکوس اورئوس، از‌جمله جهش‌های متعدد در همان ژن قابل‌توجه است. این تغییرات در میزبان ممکن‌است در طول زمان و به‌صورت بیولوژیکی افزایش و کاهش‌یابد و منجر به غیر‌فعال‌شدن تنظیم‌کننده‌های عفونت جهانی و تغییرات در تعداد تکثیر شود.
با‌توجه به این منابع متعدد از سردرگمی بالقوه، تحقیقات تبدیلی که بر پاتوژنز استافیلوکوکی تمرکز کردند باید به‌شدت منابع تنوع بررسی را به حداقل برساند. تغییرات ژنتیکی باکتری را می‌توان با محدود‌کردن بررسی‌ها به عفونت‌های ناشی‌از یک ژنوتیپ خاص از استافیلوکوکوس اورئوس و تغییرات وارد شده با گنجاندن انواع عفونت‌های متعدد (به‌عنوان مثال، IE درمقابل ذات‌الریه درمقابل عفونت بافت نرم) را می‌توان با تمرکز بر یک سندرم واحد که به‌دقت سندرم بالینی را تعریف کرده است کاهش‌داد. به‌عنوان نمونه، تمرکز بر گیرنده‌های باکتریایی مکمل و لیگاندهای میزبان، مانند استافیلوکوکوس‌اورئوس FNBPA و فیبرونکتین انسانی در بیماران مبتلا به عفونت‌های مرتبط با دستگاه قلبی عروقی، احتمال یک نتیجه‌ی منفی کاذب را با به حداقل رساندن تعداد تعاملات میزبان پاتوژن در‌این‌کار کاهش‌می‌دهد. در‌نهایت، تغییر ژنتیک انسانی را می‌توان با محدود‌کردن جمعیت مورد بررسی به زمینه‌های تک‌قومی در انجام تحقیقات ژنوتیپ انسان به حداقل رساند.
در‌نتیجه، شواهد قابل‌توجهی برای تأثیر تغییر ژنتیکی بر استعداد ابتلا به عفونت استافیلوکوکوس اورئوس وجود دارد. در داخل پاتوژن، شواهد در سطوح کلونال، ژن و SNP پیدا شده‌است. بررسی‌های مشاهده‌ای روی جمعیت‌های قومی با تمایز ژنتیکی و حیوانات همخون نیز حاکی‌از اهمیت تنوع ژنتیکی میزبان در شروع و شدت عفونت استافیلوکوکوس اورئوس است. قطعاً بررسی‌های بیشتری که به ارزیابی نقش تنوع ژنتیکی میزبان در عفونت استافیلوکوکوس‌اورئوس می‌پردازند ضروری است. تأثیر مداخله‌گرانه‌ی ناهمگون (Impact of heterogeneity) وارد شده در آزمایش‌های مرتبط با ژنتیک در استافیلوکوکوس‌اورئوس را می‌توان با محدود‌کردن جمعیت‌های مورد بررسی بر‌اساس نوع عفونت، ژنوتیپ پاتوژن و قومیت (نژاد) میزبان به حداقل رساند.
منابع در دفتر نشریه موجود می‌باشد.
ثبت نظر