دیدگاه نوینی از تاثیر رژیم غذائی نامناسب بر بدن

امروزه شیوه زندگی مدرن و طیف گسترده‌ای از عوامل محیطی منجر به تغییر الگوی غذایی در زندگی بشر شده است. الگوی رژیم غذایی یک پدیده اجتماعی می‌باشد که به طور چشمگیر در زندگی انسان تأثیر دارد به طوری‌که بنیان سلامت انسان را شیوۀ طبخ مواد غذایی و چگونگی مصرف آنها تعیین می‌کند. غذاهای کنونی در جوامع توسعه یافته، با انرژی بالا و مقادیر بالایی از چربی‌های غیر طبیعی همراه است. علاوه بر این، افزایش سطح مواد مضر و چاق کننده در الگوهای غذایی پرچرب تغییر در شیوۀ پخت و پز غذا، منجر به تسریع افزایش وزن در افراد شده است. همچنین کم‌تحرکی و عادت بدغذا خوردن نیز می‌تواند از دلایل اپیدمی چاقی در جوامع امروزی باشد. با این حال مطالعات و اکتشافات اخیر نشان داده‌اند، محصولات نهایی پیشرفته گلیکاسیون (AGE) (advanced glycation end product) در غذاهای تولید شده با حرارت و گرمای زیاد، اتیولوژی اصلی چاقی و نقص سلامت در افراد می باشد.

▪ شیوۀ تشکیل محصولات نهایی پیشرفته گلیکاسیون :

نخستین بار محصولات نهایی پیشرفته گلیکاسیون توسط دانشمند فرانسوی به نام لوئیس میلارد در سال 1912 از طریق قهوه‌ایی شدن مواد غذایی در طی تولید آن با حرارت زیاد کشف شد. لذا این واکنش قهوه‌ایی شدن، واکنش میلارد نام گرفت. امروزه در الگو‌های رژیم غذایی، ویژگی اغلب مواد غذایی (به‌ویژه آنهایی که از طریق حرارت تولید شده‌اند) با واکنش میلارد ارتباط نزدیکی دارند، زیرا بستر واکنش میلارد به طور گسترده در مواد غذایی موجود است. به محصولات نهایی واکنش میلارد در بدن "محصولات نهایی پیشرفته گلیکاسیون" (AGE) گفته می‌شود. گلیکاسیون یک واکنش غیر آنزیمی میان قندهای کاهش‌دهنده، مانند گلوکز و پروتئین‌ها، لیپیدها یا اسیدهای نوکلئیک است. تشکیل AGEs یک فرآیند مولکولی پیچیده است که شامل واکنش‌های چند مرحله‌ای ساده و پیچیده‌تر می‌شود. طی واکنش کلاسیک میلارد، گروه الکتروفیل کربونیل گلوکز و سایر قندهای واکنشی با زنجیره‌های جانبی آمینواسید آزاد (به ویژه لیزین و آرژنین) واکنش نشان می‌دهند و یک شیفت بازغیر پایدار را تشکیل می‌دهند، سپس تشکیل یک کتوآمین پایدارتر به نام محصول "آمادوری" را می‌دهد. از سوی دیگر، محصولات آمادوری می‌توانند در معرض اکسیداسیون، کم آبی، پلیمریزاسیون و واکنش‌های تجزیه اکسیداتیو قرارگیرند و این امر منجر به تولید AGEs می‌شود. اکسیژن، گونه‌های فعال اکسیژن و فلزات واسطه با فعالیت اکسایش-کاهش تشکیل AGE را تسریع می‌کند.

▪ منابع محصولات نهایی پیشرفته گلیکاسیون AGE :

منابع AGE می‌تواند به صورت درون‌ زا و برون زا تولید شود. در ارتباط با منبع AGE درون زا می‌توان چنین اشاره نمود که هنگامی فردی دچار هایپرگلاسیمی (افزایش سطح گلوگز خون) می‌شود، در بدن فرد ترکیب شدن گلوکز با پروتئین‌ها، لیپیدها و اسیدهای نوکلئیک رخ می‌دهد و در نهایت AGE در بدن تشکیل می‌شود. در مورد منبع بیرون‌زا می‌توانیم به مصرف غذاهای مدرن، سیگار کشیدن و مصرف الکل اشاره کنیم. رژیم غذایی مدرن با سطح بالایی از AGE مرتبط است. یکی از دلایل اصلی افزایش AGE در غذاها شیوۀ پخت و پز است. زیرا موادغذایی در معرض حرارت خشک قرار می‌گیرند و این روش منجر به ظاهر شدن طعم، بو و قهوه‌ایی شدن غذا می‌شود. اما به این نکته باید توجه کنیم که مصرف بیش از حد AGE سلامت انسان را به خطر می‌اندازد. حرارت زیاد در طبخ غذا مقادیر AGE را 10تا 100 برابر نسبت به غذای خام افزایش می‌دهد. برخی از مواد غذایی حیوانی دارای چربی و پروتئین زیادی هستند که در طول زمان پخت‌ و پز AGE شکل می‌گیرد. غذاهایی که دارای AGE هستند شامل: انواع فست‌فود، گوشت قرمز، تخم مرغ سرخ شده (نیمرو)، انواع پنیر خامه‌ایی، کره، سس مایونز، روغن و غیره می‌باشد. روی‌هم‌رفته ، تمام غذاهای کبابی و سرخ شده منجر به افزایش AGE در بدن می‌شوند. بنابراین اگر فرض کنیم فردی رژیم غذایی مناسب و سالمی دارد، ممکن است به دلیل شیوۀ طبخ، مقدار ناسالمی از AGE را مصرف ‌کنند (تصویر زیر).

▪ عملکرد محصولات نهایی پیشرفته گلیکاسیون در بدن :

خوشبختانه در بدن انسان مکانیسم‌هایی برای از بین بردن این ترکیبات مضر وجود دارد مانند تولید آنتی اکسیدان‌های موجود در بدن. با این حال، مصرف بیش از حد غذاهای حاوی AGE و یا تولید AGE در بدن، باعث می‌شود میزان آنتی اکسیدان‌ها برای مقابله با AGE کافی نباشد. زیرا به جای آنکه بدن از طریق آنتی اکسیدان بتواند آن را از بین ببرد، این مواد مضر، سریع تر تجمع می‌یابد و این حالت می‌تواند بر روی هر قسمت از بدن انسان تاثیر گذار باشد.

▪ گیرنده محصولات نهایی پیشرفته گلیکاسیون و عملکرد آن در بدن :

AGEs با اتصال به گیرنده‌های سطح سلولی به نام گیرنده محصولات نهایی پیشرفته گلیکاسیون (RAGE)(Receptor advanced glycation end product) عملکرد خود را انجام می‌دهند. مطالعات انجام شده بر روی گیرنده AGE نشان می‌دهد گیرنده AGEs به دلیل تشابه ساختار دُمین V به گیرنده خانواده ایمونوگلوبین‌ها به عنوان یکی از اعضای خانواده ایمونوگلوبین محسوب می‌شود. این گیرنده می‌تواند با انواع زیادی از لیگاندها با منشاء مختلف و خصوصیات مولکولی متنوع برهمکنش داشته باشد. اتصال AGE به گیرنده‌اش، منجر به فعال‌سازی مسیر‌های پیام رسانی سلولی و مولکولی در بدن می‌شود. از مهمترین مسیرهای پیام رسانی می‌توان به فعال شدن مسیر پیام رسانی استرس اکسیداتیو و مسیرهای التهابی در بدن اشاره کرد. در ارتباط با مسیر استرس اکسیداتیو می‌توان چنین بیان کرد که هنگامی که AGE به سطح گیرنده‌اش متصل شد، منجر به تولید استرس اکسیداتیو از طریق فعال کردن NADPH اکسیداز می‌شود‌، لذا پتانسیل غشاء میتوکندری مختل شده و به محض شکست در پتانیسل غشاء میتوکندری، تولید گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) به دلیل فقدان زنجیره الکترون و جهش در DNA میتوکندری افزایش می‌یابد و در نهایت به علت جهش در DNA میتوکندری و تغییر در عملکرد پروتئین میتوکندری با بروز بیماری التهابی مزمن همراه می‌شود. با توجه به مطالب ذکر شده می‌توان این گونه استنباط کرد که اتصال AGE به گیرنده‌اش باعث فعال شدن مسیرهای پیام رسانی سلولی JAK2-STAT1، JAK1-STAT3، مسیر التهابی NF-κB، MERK، ERK و غیره می‌شود. به طور کلی گیرنده AGE در پیری و التهاب سلول دخیل است. مطالعات انجام شده حاکی از آن است که AGE می‌تواند بر روی حمل و نقل و اتصال هورمون‌ها به گیرنده به عنوان یک اختلال‌گر درون ریز تاثیر گذار باشد.

علاوه بر گیرنده RAGE، یک نوع گیرنده به نام " گیرنده محلول محصولات نهایی پیشرفته گلیکاسیون"(sRAGE) (soluble receptor of advanced glycation end product) نیز وجود دارد. این نوع گیرنده به دو صورت در بدن تولید می‌شود، روش اول بدین صورت است که این نوع گیرنده از طریق mRNA پیرایش جایگزین گیرنده محصولات نهایی پیشرفته گلیکاسیون، تولید می‌شود. روش دوم بدین صورت است که هنگامی که طول عمر این RAGE به اتمام می‌رسد از طریق متالوپروتئیناز (ADAM10) شکاف در RAGE رخ می‌دهد. لذا این امر منجر به جدا شدن گیرنده از سطح سلول می‌شود. لذا به این نوع گیرنده، " گیرنده محلول محصولات نهایی پیشرفته گلیکاسیون" گفته می‌شود. بنابراین این نوع گیرنده به دلیل نداشتن دُمین متصل شونده سلولی، سبب فعال نشدن مسیر‌های پیام رسانی درون سلولی می‌شود. برخی از محققان معتقد هستند که sRAGE می‌تواند با RAGE رقابت نموده و سبب کاهش فعال شدن مسیر‌های پیام رسانی سلولی مانند استرس اکسیداتیو و التهاب منجر شود.

▪ محصولات نهایی پیشرفته گلیکاسیون و انواع بیماری :

AGE به طور گسترده در بسیاری از بافت‌های بدن حضور دارد. بنابراین میزان تجمع AGE با سن مرتبط است و سبب تسریع پیری می‌شود. علاوه بر این افزایش AGE در بیماری‌هایی مانند: دیابت، بیماری قلبی و عروقی، نارسایی‌کلیه، آلزایمر، آترواسکروزیس، سندرم پلی کیستیک، ناباروری و غیره مشاهده شده است. در یک مطالعه گروهی در زنان مشخص شد افرادی که بالاترین سطح AGE در خون را دارند تقریبا دو برابر نسبت به افرادی که کمترین سطح AGE را دارند، بر اثر بیماری قلبی فوت می‌کنند. مطالعه روی زنان مبتلا به سندرم پلی‌کیستیک نشان داد، وضعیت هورمونی در سطح استروژن و پروژسترون نامتعادل است و میزان سطح AGE در این افراد به طور چشمگیری نسبت به افراد سالم بالاتر است. بعلاوه، افراد دیابتی و هایپرگلاسیمی (افزایش سطح گلوگز خون) در معرض خطر بیشتری برای تولید AGE هستند. شواهد نشان می‌دهد تشکیل و تجمع AGE منجر به افزایش بیماری دیابت و همچنین عوارض پاتوژنز در این افراد می‌شود. دیابت ملیتوس به عنوان یک مسئله مهم در مراقبت‌های بهداشتی و درمانی مطرح شده و شامل دیابت نوع یک و دیابت نوع دو است. دیابت نوع یک به دلیل تخریب سلول‌های بتا پانکراس و به دنبال آن کمبود انسولین رخ می‌دهد و یک بیماری خود ایمنی محسوب می‌شود. دیابت نوع ۲ از مقاومت سلول‌ها به انسولین و سپس کاهش تولید انسولین ناشی می‌شود. مطالعات نشان می‌دهد افزایش تشکیل AGE در افراد دیابتی منجر به افزایش عوارض نفروپاتی (یکی از دلایل اصلی بیماری کلیه )، رتینوپاتی (عوارض چشمی دیابت) و نوروپاتی (موثر بر سیستم عصبی محیطی و خودمختار) می‌گردد.

▪ رابطه بین ناباروری مردان و AGE :

مشخص شده است که کیفیت مایع منی (نمونه اسپرم) تحت تاثیر تغذیه نامناسب، شیوۀ زندگی مدرن و عوامل محیطی نسبت به زمان‌های قبل است. بنابراین، تغییر در رژیم غذایی و شیوه زندگی در طی تکامل انسان بر روی کیفیت مایع منی و پتانسیل باروری تاثیر گذاشته است. دانشمندان با مطالعه بر روی افراد دیابتی که مواد غذایی حاوی AGE مصرف می‌کنند نشان دادند، میزان AGE و لیپید پراکسیداسیون در افراد دیابتی افزایش یافته است. علاوه بر این سطح آنتی اکسیدان در پلاسما مایع منی در مردان دیابتی به طور قابل توجهی نسبت به مردان غیر دیابتی کاهش یافته است. آنها دریافتند در افراد دیابتی گیرنده AGE با قطعه قطعه شدن DNA اسپرم ارتباط مثبت و معناداری دارد. در سال 2007 با مطالعه بر روی گیرنده محصولات نهایی پیشرفته در دستگاه تولید مثل مردان دیابتی، تجمع AGE و RAGE را در اسپرم، اپیدیدیم و بیضه مشاهده کردند. لذا مشاهدات نشان می‌دهند که اتصال AGE به گیرنده‌اش از طریق فعال کردن مسیر پیام رسانی استرس اکسیداتیو نقش اساسی در ناباروری مردان دیابتی دارد. علاوه بر این شواهد نشان داد تولید استرس اکسیداتیو به واسطه AGE منجر به آسیب غشاء پلاسمایی اسپرم و کاهش فعالیت اسپرم می‌شود. همچنین افزایش آسیب در سلامت DNA اسپرم و میتوکندری در مردان دیابتی دیده شد. افزایش سطح گونه‌های فعال اکسیژن در اسپرماتوژنز به افزایش مرگ برنامه ریزی شده اسپرم، آسیب مادۀ ژنتیکی سلول منجر می‌شود، تحرک اسپرم را تحت تاثیر قرار می‌دهد و در نهایت به کاهش پتانسیل باروری در مردان می‌انجامد. به طوری که در ۳۰ تا ۸۰ درصد موارد ناباروری مردان افزایش سطح گونه‌های فعال اکسیژن گزارش شده است. مطالعات اخیر نشان داده‌اند، استرس اکسیداتیو به عنوان یکی از عامل‌های ناباروری در مردان می‌باشد. همان طور که در بالا ذکر شد به واسطه اتصال AGE به گیرنده‌اش، منجر به افزایش سطح گونه‌های فعال اکسیژن می‌شود و بالا بودن میزان این مولکول ها در مایع منی به علت حضور گلبول‌های سفید و فعالیت غیرعادی اسپرماتوزوآها در نهایت احتمالا به ناباروری ختم می‌گردد. همچنین مطالعات بر روی افرادی که هایپر‌گلاسیمی هستند و AGE در سرم خون آن‌ها افزایش یافته است، AGE می‌تواند بر روی حمل و نقل و اتصال هورمون‌ها به گیرنده تاثیر بگذارد. به عنوان نمونه تستوسترون یکی از هورمون‌های استروئیدی مهم موجود در بدن است و می‌توان آن را هورمون اصلی بیضه دانست. مطالعات نشان می‌دهد هرچه میزان AGE افزایش یابد، میزان هورمون تستوسترون کاهش و عملکرد آن بیشتر مهار می‌شود. افزایش میزان AGE در دستگاه تولید مثل مردان بر روی تعداد اسپرم اثر گذار است. به دلیل اینکه سطح میزان آنتی اکسیدان کاهش یافته و افزایش سطح تجمع AGE در این افراد منجر به افزایش سطح استرس اکسیداتیو شده، لذا این امر به طور معناداری می‌تواند بر روی سلول‌های اسپرم ساز در بیضه، سلول‌های لیدیگ، سلول‌های سرتولی و گیرنده‌های سطح سلولی مانند تسترون،FSH و LH تاثیر گذار باشد و در نهایت منجر به کاهش کیفیت و میزان اسپرم و احتمالا منجر به ناباروری ‌شود. محققان بر این باورند که اسپرم بالغ به علت مقدار ناچیز سیتوپلاسم، کاهش سطح آنتی‌اکسیدان و سطوح بالای اسیدهای چرب اشباع نشده درساختار غشای اسپرم نسبت به سایر سلول‌ها به استرس اکسیداتیو حساس‌تر است. با توجه به این شواهد، یکی از دلایل اصلی ناباروری در مردان، تولید بیش از حد گونه‌های فعال اکسیژن و یا کاهش سطح آنتی اکسیدان در مایع منی است که سبب ایجاد شرایط استرس اکسیداتیو، آسیب DNA و افزایش مرگ و میر در اسپرماتوزوآ در نهایت کاهش تحرک اسپرم می‌شود. علاوه بر این، با توجه به مورفولوژی خاص اسپرم، آنزیم‌های آنتی اکسیدان در اسپرم توانایی محافظت از غشاء پلاسما و اطراف آکروزوم و دم را ندارند. بنابراین، سلامت و باروری اسپرم به شدت وابسته به در دسترس بودن آنتی‌اکسیدان‌ها است. در سطوح بالای استرس اکسیداتیو، کروماتین اسپرم شروع به قطعه قطعه شدن می‌کند که این موضوع تأثیرات عمده ای را بر سلامت نسل‌های آینده اعمال می‌کند. بنابراین ترکیبات استرس اکسیداتیو می‌تواند از میتوکندری و ناحیه میانی اسپرم آزاد شود و به ساختار کروماتینی در سر اسپرم دسترسی پیدا کند. رادیکال‌های آزاد پراکسید هیدروژن پراکسید به لحاظ توانایی نفوذپذیری از خلال غشاء احاطه کننده هسته، قابلیت تحت تأثیر قرار دادن هسته اسپرم و آسیب رساندن به آن را دارند.

بر همین اساس استفاده از آنتی‌اکسیدان‌ها جهت درمان ناباروری در مردان مطرح است. مطالعات انجام شده در محیط آزمایشگاهی نشان داده‌اند، افزودن ویتامین E و C به نمونه اسپرم‌های افراد بارور ، سبب کاهش آسیب به DNA ناشی از استرس اکسیداتیو می‌شود. علاوه بر این در مطالعه‌ای مشاهده شده است که تجویز کارنتین سبب بهبود تعداد و تحرک اسپرم‌ها در مردان نابارور می‌گردد. این ترکیبات موجب محافظت از اسپرماتوزوا، مانع از عدم بلوغ اسپرم و افزایش حرکت اسپرماتوزوا می‌شوند. همچنین مطالعات انجام شده بر روی AGE نشان می‌دهد یک سری مهار کننده‌هایی وجود دارد که مانع از تشکیل AGE می‌شود. این مهار کننده‌ها باید خاصیت به دام انداختن واسطه‌هایی را داشته باشند که باعث تشکیل AGE می‌شود. عوامل مهار کننده AGE شامل موادی است که خاصیت آنتی‌اکسیدان دارند مانند ویتامین C و E در موارد آزمایشگاهی در ارتباط با ویتامین C موجود در خون نشان می‌دهد، برای اتصال به پروتئین با گلوکز رقابت می‌کند همچنین ویتامین C در افراد دیابتی منجر به کاهش میزان AGE می‌شود. بنابراین رژیم غذایی سرشار از سبزیجات و ترکیبات آنتی اکسیدان مانع تشکیل AGE در بدن می‌شود. بعلاوه، ورزش منظم و سبک زندگی فعال موجب کاهش میزان AGE در بدن می‌شود.

▪ نتیجه و چشم انداز :

با توجه به زندگی مدرن که ویژگی بارز آن کم تحرکی و افزایش وزن و همچنین مصرف مواد غذایی حاوی AGE است، تشکیل AGE ها می‌تواند به سلول‌های بدن آسیب برساند و سبب تولید استرس اکسیداتیو و التهاب ‌شود. مقادیر بالای التهاب در طی یک دوره طولانی می‌تواند پیامدهای ناخوشایندی از جمله منجر به بیماری‌های مختلفی را مانند ناباروری و دیابت شوند.

▪ دکتر محمد حسین نصر اصفهانی، استاد، متخصص جنین شناسی، پژوهشکده زیست فناوری جهاددانشگاهی، مرکز تحقیقات پزشکی تولیدمثل، گروه زیست فناوری تکوینی، اصفهان، ایران.

▪ زهرا درمیشون نژاد، دانشجوی دکتری زیست شناسی سلولی و مولکولی، دانشگاه تهران.ایران
▪ دکتر مرضیه تولائی، دانشیار، دکتری تخصی زیست شناسی سلولی-تکوینی، پژوهشکده زیست فناوری جهاددانشگاهی، مرکز تحقیقات پزشکی تولیدمثل، گروه زیست فناوری تکوینی، اصفهان، ایران.