شماره ۱۱۳۸

نگاهی به کارکرد ژن‌ها در بیماری‌های خود‌ایمنی

دکتر مهدی نوری .F.R.C.P

نگاهی به کارکرد ژن‌ها در بیماری‌های خود‌ایمنی

چهارشنبه 30 فروردین 1396
پزشکی امروز

سیستم رتیکولواندوتلیال (Reticuloendothelial system) و لکوسیت‌های خون سبب مقاومت بدن در‌برابر عفونت‌ها و مسمومیت‌ها می‌شوند. البته بدن انسان به‌طور‌طبیعی در ‌برابر تمامی عوامل خارجی ایمن نمی‌باشد و با ایجاد نوعی ایمنی اکتسابی‌که پدیده  ایمنی را مطرح‌می‌سازد، بدن در‌برابر ویروس‌ها، باکتری‌ها و برخی‌از قارچ‌ها و انگل‌ها حفاظت می‌گردد. یاخته‌های مسئول ایمنی‌بدن  وظایفی را انجام‌می‌دهند که سبب حفظ بدن و ادامه بقا‌ می‌شود‌. به‌طور‌طبیعی سیستم ایمنی بدن، عوامل خودی را از بیگانه بازمی‌شناسد و بر‌علیه ترکیبات خودی قیام نمی‌کند و واکنش‌های نا‌مطلوب نشان‌نمی‌دهد‌.

بدن انسان از ده‌ها تریلیون یاخته تشکیل‌ شده‌است که قادر به تولید‌مثل و تکثیر می‌باشند‌. یاخته‌های بدن تکثیرشده و ادامه حیات موجود زنده درگرو تقسیم یاخته‌ها و تکثیر آنها می‌باشد. هر یاخته از دوقسمت اصلی هسته و سیتوپلاسم تشیل شده‌است. در هسته سلول، یک اسید‌هسته‌ای (Nuclear acid) وجود دارد که همان‌DNA یا دئوکسی‌ریبونوکلئیک‌اسید (Deoxyribonucleic acid) نام دارد. DNA، همان ماده ژنتیک است که مولکولی بزرگ با وزن سنگین بوده و ساختمانی پایدار با نیروی همانند‌سازی دارد. روی این مولکول بزرگ پلیمر، ژن‌ها استقراریافته‌اند که برای ساختن پروتئین‌ها ضرورت دارند. ژن‌ها را می‌توان توالی‌های کشیده‌شده‌ای از DNA دانست که اطلاعات ژنتیکی را در‌خود نگهداری می‌کنند. ژن‌ها و هم‌ردیف‌های آنها که روی کروموزوم‌ها جای‌دارند، در تولید آنزیم و مهار آنها در واکنش‌های بیوشیمیایی نیز نقش دارند و می‌توانند با جلوگیری از تولید آنزیم، از تبدیل یک‌ماده به ماده دیگر ممانعت‌ نموده و آثار مهمی به‌وجود‌آورند. هر تغییری که در ساختمان یک‌ژن ایجاد‌شود و ساخت پروتئینی مختل‌گردد، پیش‌آمدهای خاصی را رقم‌ می‌زند‌.

هنگامی‌که جسمی یا یاخته‌ای که خاصیت ایجاد پادگن دارد از بیرون وارد بدن شود، سیستم ایمنی تحریک‌می‌گردد و پادتن تولید‌می‌کند. معمولاً پروتئین‌هایی با وزن مولکولی نسبتاً زیاد، قدرت تولید پادتن را دارند. وقتی یک پادگن وارد بدن گردد، سیستم دفاعی بدن فعال‌‌شده و واکنش‌هایی را انجام می‌دهد.

اصولاً سیستم ایمنی، عامل دفاعی بدن در‌برابر عوامل بیگانه یا بیماری‌زا می‌باشدکه مسبب بقا و زندگی موجود است. از‌این‌رو در‌گذشته معتقد بودند که طبق اصل خلقت، اعضای بدن  انسان نسبت به اعضای خود او خاصیت آنتی‌ژنی ندارد. اما در موارد غیر‌طبیعی ممکن‌است سیستم ایمنی برخی‌از یاخته‌های طبیعی بدن خودی را از بیگانه و غیر‌خودی باز نشناسد و یاخته‌های خودی را به اشتباه، به‌عنوان یک عامل بیگانه شناخته و با فعال‌کردن مکانیسم‌های دفاعی برعلیه آنها واکنش نشان‌دهد (باید توجه‌داشت که فرایندهای خود‌ایمنی در شرایط طبیعی نیز بروز می‌کنند)‌. نتیجه این نوع اختلال در نظم ایمونولوژیکی را بیماری خود‌ایمنی یا اتوایمون می‌گویند.

بسیاری‌از مردم‌، در مناطق مختلف جهان به بیماری‌های خود‌ایمنی مبتلا هستند‌. تنها در آمریکا حدود ۲۴‌میلیون تَن‌ (یعنی ۷درصد از مردم‌) از بیماری‌های خود‌ایمنی رنج‌می‌برند. در جمعیت بیمار، نسبت زنان مبتلا‌شده، بیشتر‌از مردان است و بیماری معمولاً در افراد جوان بروز‌می‌کند.

بسیاری‌از اختلالات اتو‌ایمون، بیماری‌های مزمنی هستند که برای مدت طولانی با فرد باقی‌مانده و هنوز قابلیت درمان صددرصد را ندارند. بیماری‌های خودایمنی را می‌توان در لیستی ارائه‌کرد‌که حداقل ۸۰ بیماری را درخود جای‌دهد. لوپوس اریتماتوز سیستمیک (Systemic Lupus Erythematosus)‌، یکی‌از بیماری‌های خود‌ایمنی مزمن است که اعضای مختلف بدن از‌جمله پوست، مفاصل، خون، کلیه‌ها و سیستم عصبی مرکزی را گرفتار‌می‌کند‌. بثورات پروانه‌ای شکل و سرخ‌رنگ روی صورت بیماران مبتلا به لوپوس، شبیه به‌طرح روی صورت گرگ هستند. واژه «لوپوس» از کلمه‌ای لاتین گرفته شده‌ و به‌معنای گرگ می‌باشد.  واژه  اریتماتوز نیز که از زبان یونانی گرفته شده‌است به‌معنای قرمز بوده و به سرخی بثورات‌پوستی اطلاق می‌گردد. علاوه‌بر لوپوس اریتماتوز‌سیستمیک، انواع دیگری‌از بیماری‌های خود‌ایمنی شناخته‌شده وجود دارند که پرداختن به تمامی آنها مطلب را به درازا می‌کشاند. اما برای مثال می‌توان به برخی‌از آنها اشاره‌کرد. در‌گروه بیماری‌های خود‌ایمنی که پوست را گرفتار‌می‌سازند، می‌توان اسکلرودرمی‌(Scleroderma) را نام‌برد و از بیماری‌هایی که بر سیستم اعصاب اثر می‌گذارد، می‌شود از ام.‌اس‌(‌Multiple Sclerosis‌) یاد‌کرد. درمیان بیماری‌های خود‌ایمنی دستگاه‌گوارش، هپاتیت اتوایمون (Autoimmune Hepatitis) و از آنهایی که در سیستم هورمونی اختلال ایجاد‌می‌کنند دیابت نوع1(Diabetes Mellitus Type1) قابل‌ذکر هستند. درگروه بیماری‌های مفصلی، استخوانی و عضلانی نیز می‌توان به بیماری آرتریت‌روماتوئید (Rheumatoid Arthritis) اشاره‌نمود.

عوامل متعددی وجود دارند که می‌توانند سبب ایجاد و بروز بیماری‌های خود‌ایمنی انسان شوند. عوامل فیزیکی و شیمیایی، برخی از داروها، استرس، سرمازدگی‌، سوختگی و برخی‌از عفونت‌های ناشی‌از باکتری‌ها (برای مثال می‌توان به احتمال واکنش سیستم ایمنی به ماهیچه‌های قلب کودکی که گلو‌درد استرپتوکوکی او درمان نشده‌است، اشاره‌کرد که می‌تواند به بیماری رماتیسم در او منجر‌شود‌) را می‌توان از‌جمله این عوامل به‌شمار آورد. حتی استفاده از مواد پلاستیکی و ظروف یک‌بار‌مصرف نیز می‌تواند با بیماری خود‌ایمنی و یا شدت‌گرفتن آن ارتباط داشته باشد. در مواردی نیز با  ایجاد شرایطی ممکن‌است بیماری بروز نماید. به‌طور مثال قرار‌گرفتن درازمدت در‌معرض آفتاب، می‌تواند شرایط را برای بروز یک بیماری مانند لوپوس اریتماتوزسیستمیک، فراهم‌کند‌. برخی‌از داروها نیز می توانند شرایط بروز یک بیماری خود ایمنی را ایجاد نمایند. همان‌طور که اشاره‌شد، در‌این بیماری سیستم‌ایمنی دچار اشتباه‌ گشته و برضد یاخته‌های خودی واکنش نشان‌داده و آنتی‌بادی ترشح می‌کند. با این واکنش‌، درست مانند هجوم یک عامل بیگانه، یاخته‌های خودی نابود می‌شوند.

همان‌طور که گفته‌شد، عوامل متعددی می‌توانند در بروز بیماری‌های خود‌ایمنی دخالت داشته باشند‌. نقش ژن‌ها و جهش‌های ژنتیکی را نیز می‌توان یکی‌از عوامل مؤثر در ایجاد بیماری‌های خود‌ایمنی به‌شمار‌آورد. برای مثال در بیماری آرتریت‌روماتوئید جهش‌های ژنتیکی‌در ژن(Human Leukocyte Antigen:HLA)، روی کروموزوم‌۶ با‌شدت عارضه آرتریت‌روماتوئید ارتباط دارد‌. درواقع این اختلال‌ژنتیکی که با خطر ابتلا به آرتریت‌روماتوئید همراه است، می‌تواند با شدت بیماری و افزایش خطر مرگ‌و‌میر ناشی‌از آرتریت‌روماتوئید نیز مرتبط باشد. هر‌چند احتمال این خطر ناچیز است‌، اما پژوهشگران را به انجام تحقیقات بیشتر وا‌می‌دارد. در دو مورد تحقیق که هریک روی ۲‌گروه بیمار، یکی با ۱۸۰۰ و۱۶۰۰‌بیمار وگروه دیگر با ۲۰۰۰ و۲۱۰۰ بیمار انجام شده‌است، موضوع جهش ژنیHLA-DRB1  و بیماری آرتریت‌‌روماتوئید مورد‌‌بررسی قرارگرفته است‌. این بررسی‌، حداقل کمک خواهد‌کرد تا برای بیمارانی‌که این جهش ژنی را دارند، روش‌های درمانی مؤثرتری منظور‌گردد‌.

البته پیش‌از‌این پژوهش‌ها‌، بررسی خانوادگی بیماران مبتلا به آرتریت‌روماتوئید نشان‌داده بود که استعداد ژنتیکی، در بروز بیماری دخالت دارد‌. در‌این بررسی‌ها، این نکته مورد‌توجه قرار‌گرفت که بستگان درجه‌یک افراد مبتلا به بیماری، ۴برابر میزان طبیعی و مورد انتظار، گرفتار آرتریت‌روماتوئید شدید می‌شوند و در‌حدود ۱۰‌درصد از بیماران مبتلا به آرتریت‌روماتوئید، یک خویشاوند درجه‌ اول مبتلا به آرتریت را دارند‌. پژوهش‌های ژنتیکی اخیر نشان‌دادند که استعداد ابتلا به آرتریت‌روماتوئید با عمل HLA-DRB1  ارتباط دارد. البته بررسی مجموعه‌ای از ژن‌های دیگر در ارتباط با این بیماری نیز در دستور‌کار قرار‌گرفته است.

بنابراین، با اینکه بیماری‌های خود‌ایمنی را می‌توان چند عاملی دانست، اما امروزه نقش عوامل ژنتیکی بسیاری‌از بیماری‌های خودایمنی شناخته‌شده و جایگاه‌ ژن‌هایی که روی کروموزوم‌ها قرار‌گرفته‌اند و در‌این بیماری‌ها نقش‌دارند، بررسی‌شده‌است. البته نمی‌توان نقش یک ژن را در ایجاد و بروز و شدت بیماری به‌تنهایی توجیه‌کرد. تلاش دانشمندان  بر‌این است که درجه همبستگی‌های ژنتیک با این بیماری‌ها را بیشتر روشن‌کنند. اخیراً در پژوهشی به ریشه‌های ژنتیکی پیچیده بسیاری از‌این بیماری‌ها توجه‌شده است که می‌تواند به تشخیص بهتر و درنهایت بهبود درمان‌های بیماری‌های اتوایمون بیانجامد. در‌این‌زمینه، دانشمندانی از دانشگاه هاروارد‌،ییل، دانشگاه کالیفرنیا و چند دانشگاه مشهور دیگر با به‌کار‌گیری یک روش جدید، به بررسی دقیق‌تر‌DNA پرداخته‌اند. این بررسی‌ها نشان‌داده است که با ایجاد تغییراتی در توالی DNA و ترتیب نوکلئوتیدهای سازنده آن و به ارث‌رسیدن آن، می‌تواند بیماری بروز‌کند‌. آنها با‌دقت و سرعت بالا صدها‌میلیون قطعه نوکلئوتیدی‌DNA را بررسی‌کردند و به ارزیابی اختلالات موجود پرداختند. دانشمندان با بررسی پایه‌های ژنتیکی این اختلالات و شناخت مشکلات و نواقص، متوجه شدند که یاخته‌های خاصی از سیستم ایمنی نیز عامل بروز بیماری‌های خود‌ایمنی می‌باشند. پژوهشگران در  بررسی ژنوم انسان با روش جدید، به شناسایی بلوک‌های بزرگی از DNA در ژنوم انسان پرداختند و با ارزیابی واریته‌های ژنی، به بررسی بیماری‌های مربوط مشغول شدند. البته تعداد واریته‌های ژنی کد‌کننده‌های پروتئین چندان زیاد نبوده و پروتئین‌های تغییر‌شکل‌یافته نیز چندان مشهود نبوده‌اند. پژوهش‌ها نشان‌داده است که حضور واریته‌های ژنی خاص در بیماری‌های خود‌ایمنی می‌تواند به‌نحوی الگوی فعالیت ژن‌ها را تغییر‌داده و درکارکرد سیستم ایمنی اختلال ایجاد‌نماید. در ادامه این بررسی‌ها به‌نظر‌می‌رسد با ویرایشCRISPR):Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) می‌توان به دیدگاه تازه‌ای برای بیماری‌های اتوایمون دست‌یافت‌. ژنوم CRISPR-Cas9، یک ابزار ویرایش خاصی است که بسیار دقیق‌تر از روش‌های پیشین ویرایش‌DNA می‌باشد. با سیستم CRISPR-Cas9، می توان قطعاتی از ژنوم را با سرعت و دقت بالا ویرایش کرد و اقداماتی مانند حذف (Deletion)، تغییر، افزایش یا کاهش بخش‌هایی از DNA را انجام‌داد تا بتوان با شناخت دقیق‌تر الگوهای فعالیت ژنوم انواع یاخته‌های مرتبط با بیماری‌های خود‌ایمنی، به نتایج مطمئن‌تری دست‌یافت. در مقاله مستقلی به ساختمان پروتئینی که اخیراً شناخته شده‌است و می‌تواند چشم‌انداز خوبی برای جلوگیری از پاسخ‌های ایمنی علیه ارگان‌های خودی باشد، خواهیم پرداخت.

Ref

Cotsapas C, Hafler DA. Immune-mediated disease genetics

تعداد بازدید : 1374

ثبت نظر

ارسال