ترکیب دارویی نوین و از بین بردن مقاومت تومور

بسیاری از داروهای شیمی‌درمانی با آسیب زدن به DNA سلول‌های سرطانی ، آنها را از بین می برند.اما با این حال، برخی از تومورها با استفاده از مسیر ترمیمی DNA در برابر این آسیب‌ها مقاومت نموده و نه تنها زنده می‌مانند بلکه موجب ایجاد جهش‌هایی می‌شوند که به سلول‌ها کمک می‌کنند تا در برابر درمان‌های آتی مقاومتر شوند.

اما پژوهشگران در پاسخ بدین امر با ترکیب دارویی ، مسیر ترمیمی را مسدود نمودند.پروفسور گراهام والکر، پروفسور بیولوژی تحقیقات مربوط به انجمن سرطان آمریکا در MIT و یکی از نویسندگان ارشد این پژوهش، اینگونه بیان نمود که «این ترکیب دارویی به همراه سیس‌پلاتین (cisplatin ) نابود نمودن سلول‌ها را افزایش می‌داد و از جهش‌زایی پیشگیری می‌کرد و این همان موضوعی است که از مسدود کردن این مسیر انتظار داشتیم.

محققان با استفاده از این ترکیب و سیس‌‌پلاتین ( دارویی که به DNA آسیب می‌زند) موفق به درمان موش‌ها شدند، تومورها، در مقایسه با موش‌هایی که تنها با سیس‌پلاتین درمان شدند، کوچک‌تر گشتند. تومورهای که با این ترکیب و سیس‌پلاتین درمان می‌شدند انتظار می‌رفت تا جهش‌های جدیدی ایجاد نکنند تا بتوانند آنها را در برابر دارو مقام کنند.

سیس‌پلاتین، که به‌عنوان اولین گزینۀ درمانی برای دست‌کم دوازده نوع سرطان استفاده می‌شود، اغلب در از بین بردن تومورها موفق است اما اغلب پس از درمان دوباره رشد می‌کنند.

پژوهشگران معتقدند داروهایی که مسیر ترمیمی DNA های جهش‌زا را هدف قرار می‌دهند می‌توانند به بهبود اثربخشی درازمدتِ نه تنها سیس‌پلاتین بلکه سایر داروهای شیمی‌درمانی که به DNA آسیب می‌رسانند کمک نمایند.

هدف محققان در این پژوهش بهبود اثربخشی درمان استا تا بتوان، به طور مرتب تومور را با تجویز دوزهای مکرر به درمان حساس نمود.

غلبه بر مقاومت تومور:

سلول‌های سالم مسیرهای ترمیمی متعددی دارند که می‌توانند آسیب به DNA را از سلول‌ها دور کنند. همچنانچه سلول‌ها به سلول‌های سرطانی تبدیل می‌شوند، گاهی اوقات یکی از این سیستم‌های ترمیمی DNAیشان را ازدست می‌دهند، بنابر این، به‌شدت به راهکار مقابله‌ای جایگزین به نام سنتز ترانسلسیون (TLS: translesion synthesis) تکیه می‌کنند.این فرآیند، که والکر سال‌هاست در بسیاری از موجودات آن را بررسی کرده است، بر پلیمرازهای TSL DNA خاص متکی است.

برخلاف پلیمرازهای DNA که برای تکثیر DNA استفاده می‌شوند، این پلیمرازهای TLS DNA اساسا می‌توانند DNA آسیب‌دیده را کپی کنند اما کپی که آنها انجام می‌دهند بسیار دقیق نیست.

این امر سلول‌های سرطانی را قادر می‌سازد تا در درمان با عامل مضر به DNA، مانند سیس‌پلاتین، زنده بمانند و این امر موجب می‌شود تا آنها جهش‌های اضافی و زیادی را داشته باشند که آنها را در برابر درمان‌های بیشتر مقاوم می‌کنند.

از آنجا که پلیمرازهای TLS DNA واقعا مستعد خطا هستند، تقریبا تمام جهش‌هایی که ناشی از داروهایی مانند سیس‌پلاتین است به آنها اختصاص دارند. شواهد بسیاری تایید کردند که استفاده از این شیمی‌درمانی‌های جدید، اگر بیمار را درمان نکند وضعیت بیمار را وخیم‌تر خواهد کرد. یکی از پلیمرازهای TLS DNA مورد نیاز برای سنتز ترانسلسیون Rev 1 است و یکی از وظایف اصلی آن استفاده از دومین پلیمراز TLS DNA است که متشکل از ترکیب پروتئین‌های Rev 3 و Rev 7 است. محققان به امید ازبین بردن این فرآیند بازسازی و ترمیمی در حال جستجوی شیوه‌هایی برای مختل کردن این تعامل هستند.

محققان در دو پژوهش که در سال 2010 منتشر شد نشان دادند که اگر آنها برای کاهش بیان Rev1 از تداخل RNA استفاده کنند، درمان با سیس‌پلاتین در مقابله با سرطان‌ ریه و لنفوم در موش‌ها بسیار موثرتر بود.

در حین این که برخی از تومورها دوباره رشد کردند، تومورهای جدید در برابر سیس‌پلاتین مقاوم نبودند و باره دیگر در دوره‌ی جدید درمان کشته می‌شدند.

پژوهشگران بعد از نشان دادن فایدۀ مداخلۀ سنتز ترانسلسیون شروع به یافتن دارویی با ترکیب مولکولی کوچک کردند که همان اثر را می‌توانست داشته باشد.

پژوهشگران غربالگری از 10000 ترکیب دارویی بالقوه انجام دادند و دریافتند که پیوند محکمی با Rev1 دارد که از تعامل آن با ترکیب Rev3/Rev7 پیشگیری می‌کند. تعامل Rev1 با ترکیب Rev7 در دومین پلیمراز TLS DNA «بدون قابلیت دارودهی» در نظر گرفته شده بود زیرا در منطقه‌ی کم‌عمق Rev1 رخ می‌دهد که با خصوصیاتی همراه است که چسبیدن دارو به آن آسان خواهد بود.

باوجوداین، پژوهشگران در کمال تعجب مولکولی را یافتند که در واقع به دو مولکول Rev 1، هر کدام به یکی از انتها، متصل می‌شوند و موجب می‌شود تا با یکدیگر ترکیبی به نام دیمر تشکیل دهند.

شکل دیمری Rev1 نمی‌تواند به پلیمرایز TLS DNA Rev3 و یا Rev7 متصل شود بنابراین سنتز ترانسلسیون رخ نمی‌دهد. پژوهشگران در برخی از انواع سلول‌های سرطانی انسانی این ترکیب را به همراه سیس‌پلاتین آزمایش نمودند و نشان دادند که این ترکیب در مقایسه با تنها خودِ سیس‌پلاتین سلول‌های بیشتری را از بین می بردو سلول‌هایی که زنده ماندن می‌توانستند ایجاد جهش‌های جدید را کاهش دهند.

از آنجا که این هدفِ این مهارکنندۀ سنتز ترانسلسیون جدید مقاوم کردن توانایی سلول‌های سرطانی در برابر درمان است به طور بالقوه به مسئلۀ عود سرطان اشاره می‌کند که سلول‌های سرطانی از جهش‌های جدید به وجود می‌آیند و چالش بزرگی در درمان سرطان ایجاد می‌کنند.

ترکیبی قدرتمند:

محققان این ترکیب را در موش‌های مبتلا به تومورهای ملانوم انسانی آزمایش نمودند و نشان دادند که این تومورها در مقایسه با تومورهایی که تنها با سیس‌پلاتین درمان می‌شوند کاهش بیشتری داشتند.آنها اکنون امیدوارند که یافته‌هایشان به تحقیقات بیشتری پیرامون ترکیب‌هایی منجر شود که برای افزایش اثرات کشندۀ داروهای شیمی‌درمانی موجود به‌عنوان مهارکننده‌های سنتز ترانسلسیون عمل کنند.

یکی از اهداف آتی و مهم یافتن این موضوع است که این ترکیب در چه زمینه‌ای اثربخشی بهتری خواهد داشت. امیدواریم که درک ما از چگونگی و زمان عملکرد این ترکیب‌ها با پیشرفت بالینی این ترکیب‌ها همزمان خواهد بود بنابراین تا زمانی که از آنها استفاده می‌شود متوجه خواهیم شد که این ترکیب به کدام یک بیماران باید تجویز شود.

جهت کسب اطلاعات بیشتر به سایت پزشکی امروز مراجعه کنید.