شماره ۱۱۶۱
استفاده‌از حلقه واژینال حاوی داپیویرین برای پیشگیری‌از HIV-1 در زنان
دکتر رعنا باقری‌فرد، متخصص‌زنان و زایمان
داروهای ضدویروسی که به‌عنوان پیشگیری استفاده می‌شوند، قادرند تا از دریافت عفونت ویروس نقص ایمنی نوع‌اول (HIV-1) جلوگیری‌نمایند. با این وجود، در آزمایش‌های بالینی روی زنان آفریقایی، بروز عفونتHIV نوع‌اول کاهشی را نشان‌نداد که ممکن‌است به‌دلیل پایبندی کم آنها باشد. روش‌‌های دیگر انتقال دارو مانند حلقه واژینال که عملکرد طولانی‌تری دارند، ممکن‌است استفاده از داروهای ضدویروس را ساده‌تر نموده و حفاظت بهتری دربرابرHIV نوع اول را ارائه‌دهد.
• روش‌ها:
یک آزمایش تصادفی، دوسوکور و مرحله۳ باکنترل دارونما برای حلقه واژن ماهانه حاوی داپیویرین (Dapivirine) که یک مهارکننده ترانس‌کریپتاز معکوس غیرنوکلئوزیدیHIV نوع‌اول است، روی زنان بین ۱۸تا۴۵ساله در مالاوی، آفریقای جنوبی، اوگاندا و زیمبابوه انجام‌شد.
• نتایج:
درمیان تعداد ۲۶۲۹تَن از زنانی‌که ثبت‌نام شدند، ۱۶۸تَن عفونتHIV نوع اول داشتند: که ۷۱تَن از آنها درگروه داپیویرین و ۹۷تَن درگروه دارونما بودند (میزان بروز، به‌ترتیب۳/۳ و ۴/۵در‌هر ۱۰۰بیمار بود). بروز عفونت HIV نوع‌اول درگروه داپیویرین ۲۷درصد (۰/۰۴۶ =۱Pتا۴۶، با فاصله اطمینان ۹۵درصد) پایین‌تر‌از گروه دارونما بود. در یک بررسی که داده‌های دو مکان که دارای کاهش نرخ حفظ و پایبندی بودند را کنار گذاشته بود، بروز عفونت HIV نوع‌اول درگروه داپیویرین ۳۷درصد (۱۲P=0/0007تا۵۶، با فاصله اطمینان ۹۵درصد) پایین از گروه دارونما بود. در یک بررسی تعقیبی، میزان بالاتری از حفاظت دربرابرHIV نوع‌اول درمیان زنان بالای ۲۱سال مشاهده‌شد (۵۶درصد، ۳۱P<0.001تا۷۱؛ با فاصله اطمینان ۹۵درصد) اما میزان حفاظت درمیان زنان زیر ۲۱سال یا کمتر مشاهده نشد (۲۷درصد،۱۳۳-تا۳۱؛ ۰/۴۵ =P، با فاصله اطمینان ۹۵درصد) و این تفاوت، ارتباط مستقیمی را با کاهش پایبندی نشان‌داد. نرخ رویدادهای پزشکی نامطلوب و مقاومت ضدویروسی درمیان زنانی که به‌عفونت HIV نوع اول مبتلا بودند در دو‌گروه مشابه بود.
حلقه واژن ماهانه حاوی داپیویرین، خطر عفونتHIV نوع‌اول را درمیان زنان آفریقایی کاهش‌داد و شواهد نشان‌می‌دهد که اثربخشی آن در زیر‌گروه‌هایی که پایبندی بیشتری به استفاده از‌آن داشتند بیشتر بود:
بیش‌از نیمی‌‌از ۳۵میلیون تَن انسانی‌که درحال‌حاضر با عفونت ویروس نقص ایمنی انسانی نوع‌اول (HIV-1) زندگی‌‌می‌کنند، زن هستند. بیشتر این زنان در کشورهای جنوب صحرای‌آفریقا زندگی‌می‌کنندکه منطقه‌ای با بالاترین نرخ بروزHIV نوع‌اول در هر‌جمعیتی در جهان است. استفاده‌از داروهای ضدویروس به‌عنوان پیشگیری قبل‌از مواجهه، روش امیدوارکننده‌ای برای پیشگیری‌از ابتلا به HIV نوع‌اول است. چندین آزمایش بالینی از تنوفوویر ضدویروسی، چنین حفاظتی دربرابر ویروسHIV نوع‌اول را نشان‌داد. بااینحال، در ۳ آزمایش روی زنان آفریقایی، پایبندی به قرص‌های تنوفوویر و ژل‌واژینال‌کم بود و حفاظت دربرابرHIV نوع‌اول مشاهده نشد. در‌سراسر آزمایش‌های پیشگیری که مبتنی‌بر تنوفوویر انجام‌شد، قسمت قابل‌توجهی از شرکت‌کنندگان پایبند به این روش نبودند و این یافته بر نیاز به گزینه‌های بیشتر، به‌ویژه گزینه‌هایی که زنان بتوانند بر آن کنترل‌داشته و روش‌هایی‌که نیازی به کارگیری روزانه یا در زمان مقاربت نداشته باشد، تأکید دارد.
حلقه واژینال، انتشار پایدار و کنترل‌شده داروها را تأمین‌می‌کنند.به‌عنوان‌مثال،حلقه حاوی هورمون اگزوژن برای جلوگیری‌از بارداری و جایگزینی استروژن به‌کارمی‌رود. برای پیشگیری‌از HIV نوع‌اول، یک حلقه واژینال‌حاوی داروی ضدویروسی می‌تواند اثر حفاظت طولانی‌تری دربرابر HIV نوع‌اول را ارائه‌دهد؛ در‌حالی‌که قرار‌گرفتن سیستمیک در‌معرض ماده فعال دارویی و رساندن عامل ضدHIV نوع‌اول به محل، انتقال ویروس را ممکن می‌کند. داپیویرین (Dapivirine) یک مهارکننده ترانس کریپتاز معکوس ضدنوکلئوزیدیHIV نوع‌اول است که علیه طیف گسترده‌ای از زیرگروهHIV نوع‌اول فعالیت‌می‌کند. در۲ آزمایش فازاول، نمونه‌های بافت بیوپسی تناسلی به‌دست‌آمده از زنان با استفاده از داپیویرین واژینال در قالب یک حلقه، فیلم و ژل، نسبت‌به نمونه‌های بافتی‌به‌دست‌آمده از زنان تحت‌درمان با دارونما، به HIV نوع‌اول به‌گونه قابل‌ملاحظه‌ای کمتر حساسیت نشان‌دادند.
حلقه‌واژن ماهانه حاوی داپیویرین طبق نتایج آزمایش‌ها در فاز1و2، ایمن و قابل‌قبول شناخته‌شد و سطح پلاسمایی معمولی دارو ۱۰۰۰درجه از سطح پلاسمایی برای زنانی‌که داپیویرین خوراکی دریافت‌کرده بودند کمتر بود.
محققان یک آزمایش فاز3 شامل آزمایش‌های تصادفی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما برای حلقه‌واژن داپیویرین درمیان زنان آفریقایی را نیز اضافه‌کردند.
در هنگام ثبت‌نام، زنان در یک نسبت۱به۱ قرارگرفتند و از تصادفی‌سازی (با طبقه‌بندی نسبت‌به مکان) برای دریافت حلقه واژینال سیلیکون الاستومر حاوی ۲۵میلی‌گرم از داپیویرین یا حلقه‌واژینال دارونما استفاده‌شد. حلقه‌داپیویرین و دارونما غیرقابل تشخیص بوده و به‌استثنای کارکنان در مرکز آماری و مدیریت داده مرکزی، محققان و مددجویان تا پیش‌از پایان آزمون از تصادفی‌سازی بی‌خبر بودند. وارد‌کردن و برداشتن حلقه به زنان آموزش‌داده شد و به آنها توصیه‌شد حلقه را به‌مدت ۱ماه در‌جای خود نگاه‌دارند.
زنان برای پیگیری ماهانه که شامل تست سرولوژیک HIV نوع‌اول، نظارت‌بر ایمنی و مشاوره برای پایبندی فردی بود، به مرکز بازگشتند. در‌هر مراجعه، یک حلقه جدید به آنها داده‌شد و حلقه‌هایی که در‌طول ماه گذشته استفاده‌شده بودند، جمع‌آوری گشتند. زنان به‌طور ماهانه برای بارداری مورد آزمایش قرارگرفتند و حلقه آزمایشی از زنانی‌که باردار شده‌بودند، باز‌پس‌گرفته‌شد. آنها پس‌از بارداری یا شیردهی استفاده‌از حلقه را از‌سر‌گرفتند. تمام شرکت‌کنندگان یک بسته خدمات پیشگیری‌از HIV نوع‌اول شامل مشاوره در ارتباط با کاهش خطرHIV نوع‌اول، آزمونHIV نوع‌اول برای شریک‌جنسی، درمان بیماری‌های مقاربتی در شرکت‌کنندگان و شریکان جنسی و کاندوم رایگان را دریافت‌کردند.
• ارزیابی عینی از پایبندی به درمان:
نمونه‌های پلاسما که هر۳ماه یک‌بار جمع‌آوری می‌شدند، برای بررسی حضور داپیویرین با استفاده‌از سنجش یک مایع طیف‌سنجی جرمی با کارایی فوق‌العاده کروماتوگرافی (آزمایشگاه تحلیلی فارماکولوژی بالینی)، باحد پایین‌تری از مقدار pg ۲۰ درهرمیلیلیتر مورد آزمایش قرارگرفتند. برای کمک به تمیز‌دادن مواردی‌که در‌آنها حلقه در‌طول ماه قبل‌از مراجعه به درمانگاه برداشته می‌شد و مجدداً به‌جای خود بازگردانده می‌شد، برای تعریف پایبندی از شناسایی سطح داپیویرین پلاسمای بیش‌از pg ۹۵ درهرمیلیلیتر (سطحی‌که تقریباً همیشه در‌عرض ۸ساعت استفاده مداوم به‌دست‌می‌آید) استفاده شد. در‌حالی‌که آزمون در‌حال انجام بود، نمونه‌های پلاسما مورد سنجش قرارگرفتند و نتایج توسط مجریان آزمون بررسی‌شدند. برای حفظ سوی‌کور، نمونه‌ها از هر‌دو‌گروه داپیویرین و گروه دارونما مورد آزمایش قرارگرفتند و نتایج تنها به‌عنوان درصدی از نمونه‌های دارای داپیویرین کشف‌شده به‌طور‌کل و برای هر‌مکان خلاصه شد. پس‌از گذشت‌سال‌اول، آزمون برای داپیویرین باقی‌مانده در حلقه‌های استفاده‌شده، با استفاده‌از استخراج استون و کروماتوگرافی مایع با فشار بالا (پارکسل) آغاز شد. زنانی‌که حلقه بازگشتی آنها حاوی کمتر‌از ۲۳/۵میلی‌گرم از داپیویرین بود (به‌عنوان‌مثال، با مقدار انتشار بیش‌از ۱/۵میلی‌گرم)، پایبند به درمان در‌نظر‌گرفته شدند.
• نقطه پایان اولیه:
نقطه پایان اولیه، عفونتHIV نوع‌اول بود که بااستفاده‌از یک الگوریتم استاندارد تغییرات سرمی تشخیص‌داده می‌شد. در هنگام انجام آزمایش تأییدی، حلقه آزمایش به‌طور‌موقت برداشته‌شد و استفاده‌از حلقه در‌صورت تأیید ابتلا بهHIV نوع‌اول به‌طور‌کل متوقف‌‌گردید. نمونه‌های آرشیوی پلاسما از بازدیدهای قبل‌از تغییر آنتی‌بادی برای HIV نوع‌اول RNA در استفاده‌از روش واکنش زنجیر‌ه‌ای پلیمراز (PCR) آزمایش‌شد و شرکت‌کنندگان دارایHIV نوع‌اول RNA قابل‌تشخیص در زمان ثبت‌نام از بررسی اولیه خارج شدند. شرکت‌کنندگان پس‌از آخرین ملاقات بعد‌از استفاده‌از دارو، یک بررسی نهایی 4هفته‌ای را برای ارزیابی تغییرات سرمیHIV نوع‌اول تأخیر یافته انجام‌دادند و زنانی‌که دارایHIV نوع‌اول مثبت‌بودند و HIV نوع‌اول RNA قابل‌تشخیص داشتند، در آخرین ملاقات خود وارد بررسی اولیه شدند زیرا عفونتHIV نوع‌اول در‌طول دوره استفاده‌از دارو رخ‌داده بود.
نقطه پایان اولیه ایمنی، ترکیبی از هر رویداد جانبی جدی بود؛ یعنی هر رویداد منفی درجه3یا4 و هر رویداد منفی درجه2 که توسط پزشکان آزمون مربوط به داپیویرین ارزیابی‌شده بود.
• شرکت‌کنندگان در بررسی:
از تعداد ۵۵۱۶ زنی که تحت‌بررسی اولیه قرارگرفتند، ۲۶۲۹تَن ثبت‌نام شدند: ۱۳۱۳تَن درگروه داپیویرین و ۱۳۱۶تَن درگروه دارونما قرارگرفتند. متوسط سن ۲۶سال (دامنه میان چارکی، ۲۲تا۳۱) بود. کمتر‌از نیمی (۴۱درصد)از آنها ازدواج‌کرده و ۸۵درصد تحصیلات متوسطه را به‌اتمام رسانده بودند. تقریباً همگی‌آنها (۹۹/۵درصد)گزارش‌کردندکه در‌طول ۳ماه قبل‌از ثبت‌نام در آزمون یک شریک‌جنسی اصلی داشتند و۱۷درصد گزارش‌کردند که‌بیش‌از یک شریک‌جنسی‌داشتند و ۵۷درصد گزارش‌کردند که در آخرین مقاربت خود از کاندوم استفاده‌کرده‌اند. دادوستد جنسی در‌سال‌گذشته ۶درصد و ارتباط‌جنسی مقعدی در‌طول۳ ماه گذشته ۲درصد گزارش‌شد. تقریباً دو‌سوم (۶۴درصد) گزارش‌کردند که شریک اصلی آنها می‌داند که آنها از حلقه واژینال در آزمون استفاده‌می‌کنند. ویژگی‌ها در دو‌گروه مشابه بود.
• Follow-Up:
نرخ نگهداری شرکت‌کنندگان برای ارزیابی وقوع عفونت HIV نوع‌اول در‌طول پیگیری ۸۵درصد یا بیشتر بود و ۲۶۱۴شرکت‌کننده (۹۹/۴درصد) حداقل یکی‌از آزمون‌های تصادفی‌شدهHIV نوع‌اول را تکمیل‌نموده و ۴۲۸۰تَن ارزیابی برای بروز HIV نوع‌اول را پیگیری‌کردند. میانه پیگیری ۱/۶سال و بیشترین پیگیری ۲/۶سال بود. ۱۰۲۴تَن از زنان بیش‌از ۲سال پیگیری را ادامه‌دادند. رایج‌ترین دلیل برای انصراف از حلقه آزمایش، بارداری بود‌که برای۳/۹ تَن در‌هر ۱۰۰تَن در‌سال درگروه داپیویرین و ۴تَن در‌هر ۱۰۰تَن در‌سال درگروه دارونما (p=0.82) رخ‌داده بود.
درگروه داپیویرین، این دارو در ۸۲درصد از نمونه‌های پلاسما در سطوح بیش‌از pg۹۵ درهرمیلیلیتر مشاهده‌شد. تشخیص در‌طول سال‌اول از استفاده افزایش‌یافت و سپس نسبتاً پایدار بود. در زیرگروهی از ملاقات‌هایی که در‌آن حلقه بازگردانده می‌شد، ۸۴درصد از حلقه‌ها حاوی کمتر‌از ۲۳/۵میلی‌گرم داپیویرین بودند و بین سطح داپیویرین در پلاسما و در حلقه بازگشتی ارتباطی وجود داشت. به‌طور‌کلی، در ملاقات‌کنندگانی که سطح داپیویرین پلاسما کمتر‌از pg95 درهرمیلیلیتر داشتند، سطح داپیویرین باقی‌مانده در حلقه استفاده‌شده شبیه به سطح موجود درحلقه داپیویرین‌استفاده نشده‌بود؛ در‌حالی‌که سطح داپیویرین باقی‌مانده در حلقه مورد‌استفاده برای ملاقات‌کنندگانی که پلاسمای داپیویرین بیش‌از pg۹۵ درهرمیلیلیتر داشتند، کمتر بود. بااینحال، طیف وسیعی از سطوح داپیویرین باقی‌مانده مشاهده‌شد که سطوح پایین مشاهده‌شده برای تعدادی از ملاقات‌کنندگان با سطوح داپیویرین پلاسما کم و سطح بالای مشاهده برای تعدادی از ملاقات‌کنندگان با سطوح داپیویرین پلاسما بیش‌از pg95 درهرمیلیلیتر داشتند.
در‌تمامی ۱۵مورد آزمون، در‌مجموع ۱۶۸حادثه عفونتHIV نوع‌اول در‌طول دوره استفاده‌از حلقه رخ‌داده که ۷۱ تَن از آنها درگروه داپیویرین و ۹۷تَن درگروه دارونما بودند (به‌ترتیب ۳/۳ و ۴/۵ تَن در‌هر ۱۰۰ تَن، در‌هر‌سال). وقوع عفونتHIV نوع‌اول از گروه دارونما ۲۷درصد کمتر‌از گروه داپیویرین بود (P=0/046 با فاصله اطمینان ۹۵درصد، ۱تا۴۶).
دو گروهی که در‌نظر‌گرفته نشده‌بودند، به‌دلیل پروتکل و پایبندی به حلقه کمتر‌از حد انتظار، از تجزیهوتحلیل اولیه حذف شدند. ۲۹ تَن دارای عفونتHIV نوع‌اول گزارش‌شدند که ۱۷تَن درگروه داپیویرین و ۱۲تَن درگروه دارونما بودند. پس‌از خروج این دو مکان از داده‌ها، در مجموع ۱۳۹عفونت درمیان ۲۳۹۵شرکت‌کننده وجود‌داشت‌که ۵۴تَن درگروه داپیویرین و ۸۵تَن درگروه دارونما بودند. بروز عفونتHIV نوع‌اول درگروه داپیویـــن۳۷درصـد پایین‌تر (۱۲P=0/700تا۵۶، فاصله اطمینان ۹۵درصد) بود. اثر حفاظت دربرابرHIV نوع‌اول کمتر‌از ۲۵درصد، در هر‌‌دو تجزیهوتحلیل کنار گذاشته نشد (P=0/88 برای ۱۵مکان و P=0/30 برای ۱۳مکان).
در تجزیهوتحلیل زیرگروه، حفاظت دربرابرHIV نوع‌اول به‌طور‌کلی شبیه به‌حفاظت کلی بود. بااینحال، اثر حفاظت دربرابرHIV نوع‌اول با‌توجه به سن، به‌طور قابل‌توجهی متفاوت بود؛ به‌طوری‌که دارای اثربخشی۶۱درصد (فاصله اطمینان ۹۵درصد،۳۲به ۷۷؛ P <0.001) درمیان زنان ۲۵سال یا مسن‌تر و ۱۰درصد (فاصله اطمینان ۹۵درصد،۴۱تا۴۳؛ P=0/64) درمیان زنان زیر ۲۵سال (P=0/02 برای تعامل) بود.
برای مشخص‌کردن بهتر ارتباط بین سن و حفاظت دربرابرHIV نوع‌اول دیده‌شده در تجزیه و تحلیل زیر گروه از پیش تعیین شده (سن <۲۵ دربرابر ۲۵درصد سال)، یک تحلیل مقدماتی تعقیبی انجام‌شد. زیرگروه‌های طبقه‌بندی‌شده به‌لحاظ سنی که دارای توان آماری متعادلی بودند، با تقسیم ۲۳۹۵شرکت‌کننده به سه‌گروه یا تعداد تقریبی افراد دارای عفونتHIV نوع‌اول به‌صورت روبه‌رو ایجاد شدند: بین سنین ۱۸تا۲۱سال، ۴۵۱شرکت‌کننده با ۴۴تَن دارای عفونتHIV نوع‌اول، (بروز عفونت درگروه دارونما، ۵/۴تَن در‌هر ۱۰۰تَن در‌سال؛ فاصله اطمینان ۹۵درصد، ۳/۲تا۸/۴)؛ سنین ۲۲تا ۲۶ سال، ۷۵۲شرکت‌کننده با ۵۱ تَن دارای عفونتHIV نوع‌اول (بروز عفونت درگروه دارونما، ۶/۱ تَن در‌هر۱۰۰تَن در‌سال؛ فاصله اطمینان ۹۵درصد، ۴/۳تا۸/۳)؛ و سنین ۲۷تا۴۵سال، ۱۱۹۲شرکت‌کننده با ۴۴تَن دارای عفونتHIV نوع‌اول (بروز عفونت درگروه دارونما، ۳/۰تَن در‌هر۱۰۰ تَن در‌سال فاصله اطمینان ۹۵درصد، ۲/۰تا۴/۴).
Ref: N Engl J Med ,Nejm.org
ثبت نظر