شماره ۹۹۱

تداخل ژن‌های سیرکادین و متابولیک

دکترفرهاد فیلی - کودکان

پژوهشگران دانشگاه کالیفرنیا پی‌برده‌اند که سندرم پرادرویلی Prader Willi syndrome با ازبین رفتن RNA غیر‌کد‌کننده همراه است و به سوء‌تنظیم ژن‌های متابولیک و سیرکادین، شتاب درمصرف انرژی واختلافات متابولیک ضمن خواب منتهی می‌شود.

سندرم پرادرویلی یک نابسامانی‌ ژنتیک است که به‌علت وجود اشتهای سیری‌ناپذیری که به چاقی بیمارگون منتهی می‌شود بهتر شناخته می‌گردد.
در سندرم پرادرویلی، کودک شبها خوب نمی‌خوابد و روزها خواب‌آلوده است. والدین این کودکان باید در انباری و آشپزخانه را قفل کنند زیرا این کودکان درنیمه‌ی شب به‌دنبال غذا می‌گردند و حتی برای غذا‌خوردن وارد منازل همسایه‌ها می‌شوند.
دراین بررسی، یافته شده‌است که این رفتارها از خسران یک RNA غیر‌کد‌کننده‌ی طویل ریشه گرفته. این RNA وظیفه‌ی متعادل ساختن صرف انرژی درمغز را ضمن خواب بر عهده دارد. این یافته‌ دارای تأثیر عمیق بر نحوه‌ی درمان کودک مبتلا به پرادرویلی توسط کلینیسین دارد و نیز  اشاره‌یی به راه‌ درمان‌های ابداعی جدید می‌باشد.
علت اصلی چاقی بیمارگن در کودکان ایالات متحده سندرم پرادرویلی است که شامل مجموعه‌یی از نشانه‌های مرکب و گاهی متناقض است. کمی پس از ولادت، درکودکان مبتلا به سندرم پرادرویلی عدم‌کفایت رشد دیده می‌شود اما پس‌از آنکه این کودکان، خود غذا‌خوردن را شروع کردند، دچار مشکل خوابیدن شده و اشتهای سیری‌ناپذیر پیدا می‌کنند که درصورت مراقب‌نبودن دقیق پدر و مادر، این امر به چــاقــی منتهی می‌شود.
بررسی حاضر در یک مدل موشی سندرم پرادرویلی انجام شده است. در این بررسی مشخص شد موشهایی که با مهندسی ژنتیک، RNA طویل غیر‌کد‌کننده‌ی خود را از دست داده بـودنـــد دچار اختلال درمصرف انرژی شده و دارای اختلافات متابولیــک ضمن خــواب بودند.
رد پرادرویلی را می‌توان در یک منطقه‌ی اختصاصی روی کروموزوم15 (116‌SNORD) گـــرفـت که RNAهایی تولید می‌کنند که بیشتر تجلی ژن را تنظیم می‌کنند تا رمز‌بندی پروتئین‌ها. درزمان عملکرد طبیعی SNORD116 سبب تولید RNA‌هایی با نوکلئول کوچک (Sno) و یک RNA طویل غیر‌کد‌کننده (116HG) و نیز RNA غیر‌کد‌کننده‌ی سوم می‌شود که در یک نابسامانی مرتبط یعنی سندرم Angelman تأثیر‌دارد. RNA طویل 116HG غیر‌کد‌کننده، درون هسته‌های نورونی، ابری تشکیل می‌دهد که پروتئین‌ها و ژن‌های تنظیم کننده‌ی متابولیسم روزانه را درمغز همراهی می‌کند. تصور بر این بود که این ابر سبب فعال‌شدن ترانسکریپشن می‌شود ولی درواقع مخالف این حالت عمل می‌‌کند. بسیاری از  ژن‌ها توسط این ابر خراب وضعیف می‌شوند. این RNA طویل غیر‌کد‌کننده به‌عنوان طعمه و دام عمل می‌کند و عوامل فعال ترانسکریپشن را از ژن‌ها دور کرده وجلوی تجلی‌شان را می‌گیرد. در نتیجه‌ از دست‌دادن SnoRNA‌ها و  116HG سبب ایجاد یک واکنش زنجیره‌یی شده و ابر RNA را حذف کرده و این امکان را فراهم می‌آورد تا ژن‌های سیرکادین و متابولیک در  دوره‌های خواب، یعنی وقتی روشن شوند که باید خاموش باشند. این امر سبب ایجاد یک چرخه‌ی پیچیده می‌شود که طی آن ابر RNA در دوره‌های خواب (روزها برای موش‌های شبانه) رشدکند و ژن‌های مرتبط با مصرف انرژی خاموش شده و در دوره‌های بیداری فروکش کرده و به این ژن‌ها امکان تجلی دهند. موش فاقد ژن 116HG ازمنفعت این ابر نورونی برخوردار نیست و در زمان خواب انرژی بیشتری صرف می‌کند.
پژوهشگران می‌گویند با انجام این تحقیق تصویری روشن‌تر از علت ناتوانی درخوابیدن یا احساس گرسنگی کردن درکودکان مبتلا به سندرم پرادرویلی به‌دست‌آمده است که رویکردهای درمانی را تغییرخواهد داد. به‌عنوان مثال، بسیاری از این کودکان به‌علت قامت کوتاه خود با هورمون رشد تحت‌درمان قرار‌می‌گیرند و این درمان درواقع سایر جنبه‌های بیماری را تقویت می‌کند.
والدین تصور می‌کنند کودک به علت آپنه‌ی خواب ناشی‌از چاقی، شبها نمی‌تواند بخوابد. نتایج این بررسی نشان می‌دهد که متابولیسم روزانه، نکته‌ی اصلی دراین نابسامانی‌ است و چاقی نتیجه‌ی آن است. درصورتی‌که بتوان با این موضوع کارکرد، روش درمان بهبود خواهد یافت و به عنوان مثال بهترین زمـان تجــویــز دارو رقم خواهد خـورد.

 

تعداد بازدید : 1531

ثبت نظر

ارسال