دارو درمانی ناباروری(۲)

دگزامتازون:

مصرف دگزامتازون خوراکی با مکانیسمی نامعلوم، ممکن‌است باعث بهبود تخمک‌گذاری در بیمارانی که به درمان با کلومیفن پاسخ نداده‌اند شوند.

رژیم‌های درمانی که به‌این‌منظور مورداستفاده قرار‌می‌گیرند؛ به‌صورت mg 0.5 برای ۵‌روز همراه با کلومیـفن، یا mg 0.5 برای ۶هفته پیش‌از شروع کلومیفن و یا 2mg برای ۱۰روز همراه با کلومیفن‌می‌باشد.

مهارکننده‌های آروماتاز:

آنزیم آروماتاز باعث تبدیل آندروستن دیون به استرون و تستوسترون به استرادیول می‌شود.

بنابراین مهارکننده‌های آنزیم آروماتاز با مهار میزان استروژن سیستمیک باعث افزایش ترشح گنادوتروپین‌ها و به‌این‌ترتیب رشد بیشتر فولیکول‌ها می‌شوند. لتروزول و آناستروزول جایگزین‌های مناسب کلومیفن سیترات در القای تخمک‌گذاری محسوب می‌شوند، هرچند هنوز برای این کاربرد به تأیید FDA نرسیده‌اند. طول دوره‌ی درمان با این داروها دقیقاً مانند کلومیفن به‌صورت ۵روزه با شروع از روز پنجم قاعدگی می‌باشد. دوز دارویی مورد استفاده برای القای تخمک‌گذاری به‌ترتیب5mg/day 2.5or برای لتروزول‌و 1mg/day برای آناستروزول است. درمقایسه با کلومیفن، درمان با لتروزول با احتمال بیشتری به تخمک‌گذاری و بارداری موفق منجر خواهد شد؛ اما به نظر می‌رسد احتمال بروز چند قلوزایی در کلومیفن نسبت به لتروزول کمتر است هرچند در مقالات مختلف همچنان تناقضات زیادی وجود دارد. عوارض‌جانبی مهارکننده‌های آروماتاز مشابه کلومیفن بوده و شامل نشانه‌های وازوموتور و تهوع و خستگی می‌باشد.

گنادوتروپین‌ها:

همانطور که پیشتر نیز عنوان‌شد، کلومیفن با اثر آنتاگونیستی باعث تحریک ترشح GnRH و متعاقباً LH وFSH می‌شود. بنابراین سالم‌بودن محور هیپوتالاموس ـ هیپوفیزـ تخمدان برای اثرگذاری دارو الزامی است. در مواردی که اختلال عملکرد هیپوتالاموس یا هیپوفیز وجود دارد و یا در خانم‌هایی که به درمان با کلومیفن پاسخ نداده‌اند، از گنادوتروپین‌های تزریقی برای القای تخمک‌گذاری استفاده می‌شود. احتمال بارداری در یک‌سیکل با استفاده از گنادوتروپین‌ها بسیار بیشتر از کلومیفن و مهارکننده‌های آروماتاز‌است.

پرکاربردترین رژیم‌های درمانی گنادوتروپین شامل استفاده از FSH به تنهایی یا در ترکیب با LH می‌باشد. فرآورده‌های گنادوتروپین موجود، شامل 4دسته می‌باشند:

• (Human Menopausal Gonadotropins(hMGیا منوتروپین: این فرآورده از ادرار زنان یائسه استخراج شده و حاوی 75IU ازLH و75IU ازFSH می‌باشد. تزریق hMG به‌صورت زیرجلدی یا عضلانی صورت می‌گیرد؛ هرچند شرکت‌های دارویی ادعا دارند که فرم زیرجلدی با پاسخ‌های بهتری همراه است. مهمترین نام‌های تجاری موجود از این فرآورده در بازار دارویی ایران، ®Menogon®،Menopur و ®Merional می‌باشند. Menopur محصول کشور آلمان است.

• Urofollitropin‌یا‌FSH ادراری: این فرآورده حاوی‌75IU از FSH می‌باشد که از ادرار زنان یائسه جدا و خالص‌سازی شده است.هرچند معمولاً مقدار بسیار اندکی از LH نیز به‌صورت ناخالص در‌این فرآورده موجود است. شناخته شده‌ترین نام تجاری این فرآورده ®Fostimon است که به صورت زیر جلدی یا عضلانی قابل تزریق است.®Festinexو ®Bravelle نیز از دیگر نام‌های تجاریuFSH هستند.

• Recombinant FSH یا FSH نوترکیب انسانی که با نام   Follitropin α, β شناخته می شود و حاوی 75IU از فولیتروپین آلفا (بدون ناخالصیLH) است. معروف‌ترین نام تجاری این دارو ®Gonal – F است که به‌صورت زیر جلدی تزریق می‌شود. به‌دلیل خلوص بیشتر فرآورده‌های rFSH، واکنش‌های حساسیتی با این فرآورده بسیار کمتر از hMG و uFSH می‌باشد. در برخی مقالات مقایسه‌ی کارآیی hMG ادراری با rFSH با تفاوت معناداری همراه نبود اما بررسی متاآنالیزها حاکی از تعداد بیشتر تولدهای زنده با hMG نسبت به rFSH می‌باشد.

• Lutropin α یا LH نوترکیب انسانی: این فرآورده حاوی75IU لوتروپین است. معروف‌ترین نام تجاری این دارو ®Luveris بوده که در بازار دارویی ایران موجود نمی باشد اما جانشین آن hCG بوده که دارای اثرات LH است.

برای تجویز گنادوتروپین‌ها سه پروتکل پذیرفته شده وجود دارد:

روش دوز ثابت (Fixed dose protocol): که در آن دوز ثابت 150‌IU از FSH به‌صورت روزانه تجویز می‌شود. این روش در ۳۶درصد موارد منجر به چند‌قلوزایی و در ۱۴درصد موارد باعث تحریک بیش‌از‌حد تخمدان می‌شود.

رژیـم افزایــش‌مرحــله‌ای (Step-up protocol): در این روش افزایش میزان‌ FSH به‌صورت مرحله‌ای صورت گرفته و به‌این‌ترتیب خطر تحریک بیش‌ازحد تخمدان و تولید فولیکول‌های همزمان کاهش‌می‌یابد. در‌این پروتکل دوز اولیه‌ی IU 37.5-75 از FSH به‌صورت زیرجلدی یا داخل عضلانی تجویز‌می‌شود و درصورتی‌که پس‌از 14روز، هیچ فولیکول غالبی در سونوگرافی دیده نشود، دوز مصرفی هر‌هفته به‌اندازه‌ی IU 37.5 و تا رسیدن به حداکثر 225IU/day افزایش می‌یابد. در‌صورت مشاهده‌ی پاسخ تخمدان، تجویز دارو با همان دوز تا زمان تزریق hCG برای القای تخمک‌گذاری ادامه پیدا می‌کند.

روش‌کاهـــش‌مرحـله‌ای (Step-down protocol): این پروتکل که تقلید بهتری از سیکل فیزیولوژیک بدن است، پس‌از شروع خونروی، 150IU از FSH به‌صورت روزانه و تا زمانی که یک فولیکول غالب در سونوگرافی دیده شود تزریق می‌شود. سپس دوز مصرفی به IU/day 112.5 تقلیل و ۳‌روز بعد به 75IU/day کاهش یافته و تا زمان تزریقhCG برای القای تخمک‌گذاری با همین دوز ادامه می‌یابد.

داروهایی که تا اینجا بررسی شد با تحریک تولید FSH در فاز فولیکولار، رشد فولیکول‌های حاضر در تخمدان را منجر می‌شوند. روند رشد فولیکول‌ها توسط سونوگرافی داخل واژن به دقت پیگیری شده و وقتی قطر حداقل یـکی از آنها به شانزده تا هجده mm رسید، زمان ایجاد پیک LH فرا می‌رسد. برای ایجاد پیک LH،hCG که دارای خواص شبه LH می‌باشد، داروی انتخابی است.

(Human Chorionic Gonadotropin(hCG:

hCG به دو صورت تخلیص‌شده (از ادرار زنان باردار) و نوترکیب در بازار وجود دارد. نوع تخلیص‌شدهhCG با نام‌های تجاری ®Pregnyl و ®Choriomon به صورت عضلانی با دوزهای 5000 ـ 10,000 IU وفرم نوترکیبhCG بانام کوریوگنادوتروپین α و نام تجاری ®Ovitrelle با دوز 250µg‌ به‌صورت زیرجلدی قابل‌استفاده ‌است.

پس‌از تزریق hCG انتظار‌می‌رود که تخمک‌گذاری در‌طی ۲۴تا۴۸ ساعت آینده صورت‌گیرد. دراین محدوده‌ی زمانی فعالیت جنسی طبیعی یا هر‌پروسه‌ی دیگری که به‌صورت مصنوعی منجر به لقاح می‌گردد مانند‌IUI، صورت می‌گیرد. درIUI نمونه‌ی اسپرم ‌فراوری‌شده (اسپرمی که طی فرآیندهای آزمایشگاهی، از سایر ترکیبات مایع منی ازجمله مایع سمینال، موکوس، گلبول‌های سفید جدا شده و در حجم کمتری از حجم اصلی مایع منی تغلیظ می‌شود)توسط یک کاتتر به‌طورمستقیم داخل رحم قرار داده می‌شود. با اینکه انتظار می‌رود که استفاده‌ی هم‌زمان از داروهای القاکننده‌ی تخمک‌گذاری با IUI می‌تواند موجب افزایش چشمگیر در بروز بارداری شود، نتایج کارآزمایی‌های بالینی حاکی از آن است که بروز بارداری در استفاده از کلومیفن به‌تنهایی و استفاده از کلومیفن با IUI تفاوت آماری واضحی ندارد.

پیامدهای القای تخمک‌گذاری Ovarian hyperstimulation Syndrome یا OHSS:

یک عارضه‌ی نادر اما بسیار خطرناک القای تخمک‌گذاری است. OHSS معمولاً طی یک تا دو هفته پس‌از تزریق hCG اتفاق می‌افتد. پس‌از تزریق hCG سطوح بالای استروژن،پروژسترون و سایتوکاین‌ها و فاکتورهای رشد اندوتلیال باعث افزایش نفوذپذیری مویرگ‌ها و خروج مایع از درون عروق به فضای صفاقی می‌شود. مهمترین تظاهرات OHSS شامل بزرگ شدن شدید و ایجاد کیست‌های متعدد در تخمدان،پارگی تخمدان و خروج مقادیر زیادی مایعات از عروق است که ممکن‌است منجر به نارسایی کلیه، شوک هایپوولسیک، ترومبوآمبولی، اختلالات تنفسی و مرگ شود. درمان این سندرم بسته به‌شدت آن متفاوت است. در نوع خفیف که نشانه‌های آن درد و تحریک‌پذیری شکم و بزرگ‌شدن نسبی تخمدان‌ها است، درمان خاصی نیاز نیست اما بیمار باید تحت‌کنترل قرار‌گیرد. در نوع متوسط که بیمار درد شکمی و تهوع و استفراغ دارد، درمان به‌صورت علامتی و در موارد شدید درمان دقیق باید در بیمارستان و با کنترل نشانه‌های حیاتی صورت‌گیرد.

چندقلوزایی:

خطر چندقلوزایی با کلومیفن افزایش می‌یابد اما با مصرف گنادوتروپین‌ها، به‌دلیل تحریک بیشتر تخمدان، این احتمال بیشتر است.

خطر سرطان:

در برخی بررسی‌های اولیه به‌نظر می‌رسید که خطر نئوپلازی به ویژه تومورهای تخمدان با مصرف داروهای القا‌کننده‌ی تخمک‌گذاری (کلومیفن یا گنادوتروپین‌ها) افزایش می‌یابد. اما در بررسی با این فرضیه مردود شد. هرچند به‌نظر‌می‌رسد که نازایی خود ممکن‌است خطر بروز سرطان در خانم‌ها را افزایش دهد.

دارودرمانی سایر علل ناباروری:

متفورمین و تیازولیدین دیون‌ها:

به‌نظر‌می‌رسد مقاومت به انسولین، نقش اساسی در پاتوژنز PCOS بازی می‌کند. بنابراین تجویز متفورمین در زنانی‌که به‌دلیل‌PCOS تخمک‌گذاری نمی‌کنند، منجر به تنظیم هرچه بیشتر سیکل‌های قاعدگی و تخمک‌گذاری به‌صورت طبیعی می‌شود. دوز مورد استفاده به‌این‌منظور 500mg سه‌بار در روز یـا mg‌850-1000 دو بار در روز می‌باشد که به‌منظور کاهش عوارض، توصیه می‌شود با کمترین دوز ممکن شروع و به آهستگی افزایش یابد. به‌نظر‌نمی‌رسد از لحاظ تعداد تولدهای زنده، تجویز متفورمین به تنهایی یا همراه با کلومیفن، مزیت بیشتری نسبت به تجویز کلومیفن به تنهایی داشته‌باشد.

تیازولیدین دیونها مانند پیوگلیتازون و روزیگلیتازون نیز برای القای تخمک‌گذاری در PCOS مورد بررسی قرار گرفته‌اند و نسبت به متفورمین عوارض گوارشی کمتری دارند.