اصول شیمی‌درمانی علیه سل(۲) (بخش پایانی)

مطلوب‌ترین طول درمان:

دارو‌درمانی موثر برای سل با معرفی INH در اوایل دهه‌ی‌50 در دسترس قرار‌گرفت. افزودن INH به SM و PAS نرخ درمان را از حدود 70 به 95‌ درصد افزایش داد اما به 18‌تا‌24‌ماه درمان نیاز داشت. درنهایت EBM جایگزین‌PAS به‌عنوان عامل همراهی‌کننده با INH شد. متعاقب آن بررسی‌هایی برای  دارو‌درمانی ترکیبی، شناسایی رژیم‌های درمانی کوتاه‌مدت‌تر و با قابلیت تجویز داروها به‌صورت متناوب صورت گرفت. شورای تحقیقات پزشکی بریتانیا (BMRC) در آفریقای‌شرقی  بررسی چند مرکز بزرگ مقایسه‌ای را با رژیم‌های درمانی کوتاه‌مدت 6 ماهه انجام داد. نتایج این بررسی نشان‌داد که افزودن RIF یا PZA به یک رژیم پایه‌ی روزانه SM و INH میزان بیمارانی را که کشت خلط آنها طی 2‌ماه پس‌از آغاز درمان منفی بود افزایش و نرخ عود بیماری را به‌مقدار چشمگیری کاهش داد. به‌علاوه نرخ عود رژیم‌های کوتاه‌مدت از رژیم استاندارد 18‌ماهه حاوی‌SM ، INH و تیاستازون (دارویی که در بسیاری‌از کشور‌ها به‌جای PAS یا EMB استفاده می‌شود) بیشتر نبود. در هنگ کنگ تجویز یک دوره‌ی 9‌ماهه SM, INH, and PZA به‌صورت روزانه یا ۲‌یا‌۳‌ بار در هفته با نرخ عود فقط 5‌ تا ‌6‌ درصد همراه بود.  

متاسفانه تمامی رژیم‌های کوتاه مدتی که حاوی RIF نباشند به نظارت درمانی کامل نیاز دارند و SM نیز باید در‌سراسر 9‌ماه استفاده شود. بررسی‌های بعدی انجمن قفسـه‌ی‌‌سیـــنه بریــتانیا (British Thoracic Association) نشــان‌داد که SM (یا‌EMB) فقط برای دو‌ماهه اول دارو‌‌ درمانی ضد‌سل ضروری است. دارو ‌‌درمانی ضدسل برای کشتن سریع باسیل توبرکولوز، به‌حداقل رساندن احتمال بروز مقاومت دارویی و استریلیزه‌کردن بافت میزبان طراحی شده‌است. دستیابی به این اثرات نیازمند ترکیب عواملی با فعالیت‌های خاص که در مدت زمان طولانی و کافی به‌کار رود می‌باشد. درنتیجه‌ی این اثرات بیمار به‌طور کامل درمان‌شده و احتمال عود کم ‌می‌شود.

برای رسیدن به نتایج عالی با یک دوره‌ی درمان 9‌ماهه، می‌توان در‌کل دوره از INH and RIF استفاده کرد. مطالعه BMRC در هنگ‌کنگ نشان‌داد EMB به‌طور تقریب به اندازه‌ی SM در فاز اولیه‌ی درمان موثر بود و بنابراین شرح می‌دهد که این رژیم تمام خوراکی موثر بوده (بدون تزریق SM) است.  

افزودن‌PZA به رژیم حاوی INH and RIF  طول درمان را تا 6‌ماه کوتاه می‌کند. انجمن قفسه‌ی‌سینه‌ی بریتانیا(B.T.A) شرح‌داد که یک رژیم INH and RIF برای 6 ماه که طی دو ماهه‌ی اول با PZA یا  EMB یا SM تکمیل‌شده به اندازه‌ی یک درمان 9 ماهه INH and RIF با EMB در دو ماه اول اثربخش بوده است. تجویز PZA پس‌از دو ماه اولیه در یک رژیم حاوی RIF دارای مزایای بیشتری نبود. اثر بخشی این رژیم‌درمانی بدون توجه به اینکه PZA برای 2، 4یا 6 ماه تجویز شده باشد مشابه بود. مطالعات بعدی برای رژیم 6‌ماهه جهت تصحیح روش در‌حال استفاده به‌کار گرفته شد. آزمایش ‌21-‌USPHS مصرف شخصی INH and RIF به‌مدت 6ماه به اضافه PZA طی دو ماه اولیه را با INH and RIF به‌مدت 9ماه مقایسه کرد و  فقط اگر موردی مشکوک به مقاومت به INH بود EMB نیز اضافه شد. بیمارانی که 6 ماه از رژیم حاوی‌PZA پیروی کردند پس‌از آغاز درمان، سریع‌تر دارای کشت خلط منفی شدند نسبت به آنها که از تیمار 9‌ماهه بدون PZA استفاده کرده بودند و نرخ‌های عود برای هر‌دوگروه مشابه بود (‌۳/۵ در مقابل ۲/۸‌ درصد).

محققان در دنورکلرادو هنگامی که از 62 دوز، با نظارت مستقیم و رژیم 6 ماهه متشکل از 2 هفته‌ی اول به‌صورت روزانه INH, RIF, PZA, and SM و‌6‌هفته بعد با همین داروها اما دو‌بار در هفته و 18‌هفته هم به‌صورت دوبار در هفته INH and RIF استــفاده کردند (درجمع ۶۲ دوز)، نرخ عود پایین تری (۱/۶درصد) را گزارش کردند.   

نتایج نشان‌داده ‌است که رژیم‌هایی با طول درمان کمتر‌از 6ماه میان بیماران با اسمیرخلط مثبت سل ریوی نرخ عود غیر‌قابل‌پذیرش و بالایی دارند. اما در یک بررسی در هنگ‌کنگ میان بیمارانی با اسمیرخلط منفی ولی کشت مثبت سل وقتی که به‌صورت روزانه از رژیم 4‌ماهه‌ی با چهار  داروی SM, INH, RIF, and PZA استفاده کردند نرخ عود حدود 2‌درصد بوده است.در حالی‌که در بین بیماران با اسمیر منفی و کشت منفی با این روش دارویی روزانه به مدت ۴ ماه نرخ عود تنها 1‌درصد بوده است. در آرکانزاس بیماران مبتلا به سل که دارای اسمیر و کشت منفی بودند با INH and RIF به‌صورت روزانه برای یک ماه درمان شدند و سپس ادامه‌ی درمان به‌مدت 3‌ماه به‌صورت دو‌بار در هفته با INH and RIF ادامه یافت. تنها ۳ نفر از 126‌بیمار (۲/۴درصد) طی ۳/۵سال پیگیری دچار سل فعال شدند. بنابراین به‌نظر می‌رسد که یک رژیم‌4‌ماهه حاوی INH and RIF در سلی که کشت منفی دارد اثرگذار است.

تجویــــز متـــناوب دارو (Intermittent therapy):

عدم تبعیت از درمان در رژیم‌درمانی ضد‌سل مهمترین دلیل شایع شکست درمان، عود و بروز مقاومت دارویی زودرس می‌باشد.

تجویز درمان به‌روش متناوب، بر‌خلاف دوزهای روزانه، نظارت بر درمان را تسهیل می‌کند و بنابراین نتایج را بهبود می‌بخشد. مفهوم درمان متناوب داروهای ضد‌سل از مشاهدات بالینی اولیه تکوین یافت و با بررسی‌های آزمایشگاهی متعاقب آن حمایت شد. ابتدا ذکرشد که یک دوز منفرد روزانه 400میلی‌گرمی از INH از همان میزان دوز مشابه که به دو دوز تقسیم شده اثرگذارتر بود. دوم اینکه در یک بررسی اولیه در مادراس محققان تشریح کردند که درمان به‌طورکامل نظارت‌شده‌ی دوبار در هفته توانست برای بیماران غیربستری نتایج بهتری از رژیم‌های درمان روزانه‌ای که خود شخص دارو را مصرف می‌کرد به‌ دست دهد. این یافته‌ها به اضافه نتایج آزمایشگاهی ذکر‌شده در زیر به یک سری آزمون‌های بالینی انجامید که دوزهای روزانه را با دوزهای متناوب داروهای ضد‌سل مقایسه کرد. در تمامی این مطالعات انجام‌شده رژیم‌های متناوب به اندازه‌ی رژیم‌های روزانه موثر‌بوده و سمی‌تر نبوده‌اند.

در آزمایشگاه توجه شد که تماس آزمایشگاهی‌(Invitro) باسیل توبرکولوز با دارو با یک دوره رکود از چند روز قبل‌از شروع رشد مجدد ادامه بیابد ( اثر پس‌از آنتی‌بیوتیک).بنابراین نتیجه‌گیری‌شد که حفظ تداوم غلظت داروها برای کشتن یا مهار رشد مایکوباکتریوم توبرکولوزیس ضروری نبود. مطالعات در خوک‌های گینه‌ای معنادارتر بود از آنچه که INH می‌توانست در فواصلی به‌طول 4 روز بدون از بین رفتن اثربخشی ایجاد کند اما با فاصله‌ی 8‌روزه تجویز دارو کاهش چشمگیری در اثربخشی دارو وجود داشت.

مفهوم تجویز متناوب دارو درحال تکامل است. مطالعات نشان‌داده‌اند که تناوب مصرف دارو در مرحله‌ی ادامه‌ی درمان ممکن‌است به یک‌بار در هفته هنگام استفاده از INH و ریفاپنتین برای بعضی بیماران بسیار انتخابی کاهش یابد.

به‌خاطر جدید بودن این یافته‌ها، داده‌های آن با جزئیات بیان‌شده است. نتایج حاصل از سه کارآزمایی بالیــنی غیــــرانتـخابــی باز (open- label,Randomized clinical trials) نشان می‌دهد ریفاپنتین تجویز‌شده همراه با INH به‌صورت یک‌بار در هفته مؤثر و بی‌خطر است، هنگامی که برای درمان بیماران انتخابی HIV منفی و مبتلا به سل ریوی استفاده می‌شود. در مطالعه‌ای در هنگ‌کنگ بیمارانی با سل ریوی به صورت غیرانتخابی هرکدام یک‌بار در هفته یا هر‌دو یاسه هفته یک‌بار به‌مدت 4ماه پس‌از تکمیل یک مرحله ابتدایی دو ماهه 600 میلی‌گرم ریفاپنتین و 900‌میلی‌گرم INH دریافت کردند. در مجموع درمان حدود 11‌درصد از بیماران در هر‌دو‌گروه ریفاپنتین شکست درمانی داشته یا طی یک دوره پیگیری 5‌ساله بیماری عود نموده‌است. در مقایسه با 4‌درصد در بیمارانی‌که سه بار در هفته در فاز ادامه‌ی درمان INH+RIF (‌گروه شاهد)  دریافت می‌کردند. حذف همه دوزهای سوم INH+nifapontin افزایش قابل‌توجهی در نرخ عود نداشت که نشان می‌دهد عدم تبعیت از درمان می‌تواند اثرات قابل چشم‌پوشی داشته باشد. تحلیل‌های چند متغیری multivarite نشان‌داد که عوامل پیش‌آگاهی قدرتمند عبارتنداز: گروه داروهای انتخاب‌شده، دامنه‌ی گسترش رادیوگرافیک بیماری و جنسیت بیمار (بهبود زنان بیشتر است). همچنین فراوانی شکست درمان و عود در تمامی سه گروه اگر کشت دوماهه مثبت باشد بالا خواهد بود.

یک مطالعه‌ی بنیادی برای ثبت دارو در آمریکای‌شمالی و آفریقای‌جنوبی در میان بیماران مبتلا به سل ریوی که دارای HIV منفی بودند انجام شد. بیمارانی که در‌گروه آزمایشی بودند دو‌بار در هفته ریفاپنتین با نظارت مستقیم همراه با INH, PZA, and EMB به‌صورت روزانه توسط خودشان در ۲ماه اولیه دریافت کردند که سپس با 4ماه هفته‌ای یک‌بار rifapentine and INH با نظارت مستقیم ادامه یافت. بیمارانی‌که در گروه کنترل قرار‌داشتند یک فاز ابتدایی4 دارویی استاندارد را دریافت کردند سپس با دو‌بار در هفته INH+RIF ادامه یافت. نرخ عود طی ۲‌سال پیگیری مشابه بود با آنکه در مطالعه انجام‌شده در هنگ‌کنگ دیده شده بود (۸/۲، عود در گروه آزمایشی در‌مقابل‌۴/۴‌درصد  در گروه شاهد) و حفره‌دارشدن (cavitation)، کشت خلط مثبت در انتهای دوره‌ی اولیه و عدم تبعیت از INH, EMB, and PZA در گروه آزمایشی به طرز معناداری با افزایش در احتمـال عـود هـمراه بود.

بررسی سوم توسط کنسرسیوم کارآزمایی سل‌(CDC) انجام‌شد و طرحی مشابه با کارآزمایی هنگ‌کنگ به‌کار گرفته شد که در آن بیماران‌HIV منفی به‌صورت غیرانتخابی پس‌از تکمیل موفق درمان فاز اولیه دو‌ماهه استاندارد تحت بررسی قرار‌گرفتند. دوباره نرخ شکست/ عود به‌طور برجسته‌ای با دو کارآزمایی اول مشابه بود، ۹/۲درصد در گروه آزمایشی (یک‌بار در هفته INH–rifapentine) در‌مقایسه با ۵/۶ درصد درگروه شاهد (دو بار در هفته INH–RIF). اما مانند بررسی آفریقای‌جنوبی عود به میزان چشمگیری (وجود ضایعات حفره‌‌ای دیده شده در عکس‌های قفسه‌ی‌سینه اولیه و کشت مثبت خلط پس‌از‌۲‌ماه) همراه بود که هردو در‌گروه ریفاپنتین شایع‌تر بودند. با درنظرگیری این چهار عامل، تفاوت نتایج دو گروه از‌نظر آماری معنا‌دار نبود. نرخ  عود میان بیمارانی‌که دارای حفره نبودند و دارای کشت خلط منفی، در ۲ماه بودند، در هر‌دو‌گروه درمانی کم بود. اما در بیمارانی‌که هم دارای حفره‌ بوده و هم کشت خلط مثبت در‌طی ۲‌ماه داشتند، نرخ عود در‌گروه ریفاپنتین برابر22‌ درصد بود و درگروه ۲‌بار در هفته INH+RIF برابر‌21‌ درصد. در تمامی گروه‌های تحت مطالعه، ریفاپنتین به‌خوبی تحمل‌شد. با عوارض جانبی مشابه‌با RIF.

تعداد کمی از بیماران HIV مثبت در مطالعه CDC وارد شدند. اما این گروه پس‌از تکوین مقاومت اکتسابی ریفامپین میان موارد عود کرده در گروه ریفاپنتین گذارده شدند.

منابع در دفترنشریه می‌باشد.