اثر اپرمیلاست در پسوریازیس شدید

مؤسسه‌ی Celgene International Sàrl نتایج تجزیه ‌و تحلیل‌ اثربخشی و سلامتی بیشتر اوتزلا (اپرمیلاست) (Apremilast) را از برنامه‌ی آزمایش بالینی استیــم فاز ESTEEM3)III) در بیست‌و‌سومین کنگره‌ی آکادمی بیماری‌های پوست و آمیزشی اروپا (European Academy of Dermatology and Venereology(EADV در آمستردام عرضه کرده‌است. نتایج درمانی به‌دست‌آمده از گزارش بیماران درباره‌ی اپرمیلاست نیز در این کنگره ارائه گردید.

دکتر ریچارد وارن، استاد عالی و مشاور افتخاری پوست‌شناسی در دانشگاه منچستر و بیمارستان بنیاد سلطنتی NHS سالفورد، چنین اظهارنظر کرد:«هزاران نفر در بریتانیا و ایرلند از بیماری پسوریازیس رنج می‌برند و با اینکه در چند سال اخیر بسیاری درمان‌های نوین ارائه شده‌است، هنوز هم برخی افراد هستند که باید با تاثیر فرسایشی این بیماری زندگی کنند و شاید درمان‌های کنونی هم برای آنها مناسب نباشد. نتایج اخیر به‌دست آمده از آزمایش استیم نشان می‌دهد که اثربخشی اپرمیلاست در افراد مبتلا به پسوریازیس در موضع‌های صعب‌العلاجی چون ناخن‌ها و پوست‌سر امیدوارکننده است. داده‌ها همچنین این نکته را برجسته می‌کنند که اپرمیلاست می‌تواند علائم پوستی را بهبود ببخشد و در عرض دو هفته پس از شروع معالجه،‌ درد و خارش را برطرف کند، که می‌تواند برای بسیاری از افرادی که درحال‌حاضر از بیماری پسوریازیس رنج می‌برند، سودمند باشد».

استیــم2: 32هفتــه داده‌های بیماران با درگیری ناخن، پوست سر و کف دست و پا Palmoplantar: تجزیه ‌و تحلیلی از استیم2 نشان‌داد که اپرمیلاست در‌مقایسه با دارونما، پسوریازیس را در موضع‌های صعب‌العلاجی چون: کف دست و پا (معروف به پسوریازیس پالموپلانتار)، ناخن‌ها و پوست‌سر، به‌میزان قابل‌توجهی بهبود بخشید. در بین بیمارانی با تعداد مبنای (266نفر=n)که پسوریازیس ناخن داشتند، در‌مقایسه با 19% افرادی که با دارونما (P<0.0001) معالجه شدند، 45% با اپرمیلاست 30میلی‌گرم دوبار در روز درمان شدند، که طی 16‌هفته حداقل 50% افراد دارای این علائم، بهبود یافتند. بعد‌از 32‌هفته معالجه با اپرمیلاست 30 میلی‌گرم دوبار در روز، 55%  از بیماران، حداقل 50% بهبودی داشتند.

در 65% از بیمارانی با تعداد مبنای (نفر42=n) که پسوریازیس متوسط تا شدید روی کف دست و پا داشتند، این علائم طی 16 هفته، کاملاً یا نزدیک به کامل برطرف گردید. بهبود تعداد مبنا برای نزدیک به 32‌هفته در ناخن، پوست سر و پسوریازیس پالموپلانتار، دیده شد.

رایج‌ترین عوارض جانبی (adverse events (AEs آن تهوع، اسهال، نازوفارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (URTI)، سردرد (شامل سردرد تنشی) و استفراغ است. عوارض جانبی از‌نظر شدت، غالباً خفیف تا متوسط هستند و میزان توقف دارو به‌خاطر عوارض جانبی، ناچیز بود و در مدت صفر تا 16هفته، بین گروه‌های درمانی (دارونما:5/1درصد؛ اپرمیلاست 30میلی‌گرم دوبار در روز: 5/5درصد) مشابه بود.

استیم1واستیم2 :32‌هفته داده‌های خارش (Pruritus Data): تجزیه ‌و تحلیلی از استیم1‌و‌2 نشان‌داد که اپرمیلاست در مقایسه با دارونما، ناراحتی/ درد پوست را بهبود می‌بخشد. در‌مقایسه با دارونما (کاهش7/3 در استیم1 و 12/2 در استیم‌2؛ P<0.0001 برای هر‌دو آزمایش)، در نمره‌های خارش (خاراندن) بیمارانی که در 16 هفته با اپرمیلاست30‌میلی‌گرم، روزی دوبار معالجه می‌شدند، بهبود به مراتب بیشتری مشاهده گردید (کاهش 31/5 در استیم 1 و 33/5 در استیم2). تجزیه و تحلیل post-hoc، نشان‌داد که بهبود در خارش و در ناراحتی/ درد پوستی با اپرمیلاست 30‌میلی‌گرم دوبار در روز، تا هفته‌ی دوم مشاهده‌شد و طی 32‌هفته ادامه داشت. رایج‌ترین عوارض جانبی در استیم، تهوع، اسهال، نازوفارنژیت، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (URTI) و سردرد (شامل سردرد تنشی) بودند.

استیم 2:‌ 52 هفته داده‌های اثربخش‌: طی مرحله‌ی توقف درمان با انتخاب تصادفی، بین هفته‌های 32 و 52، نتایج درازمدت (52 هفته) به‌دست آمده از 411 بیمار در آزمایش استیم 2 نشان داد، در بیمارانی که مجدداً به‌صورت تصادفی برای درمان با اپرمیلاست 30میلی‌گرم روزی دوبار، انتخاب ‌شده‌اند، عموماً نمره‌های محل پسوریازیس و شــاخص شـدت (Psoriasis Area and Severity Index (PASIتغییر نمی‌کند. بین هفته‌ی‌32 و 52، برای بیمارانی که مجدداً به‌صورت تصادفی جهت درمان با اپرمیلاست (نفر61=n)، انتخاب شدند، متوسط تغییر تعداد مبنا در نمره‌ی PASI ، در محدوده‌ی 74تا77 درصد قرار داشت.

در تمام دوره‌ی درمانی اپرمیلاست، عوارض جانبی در بیشتر از 5% بیماران، تهوع (16/6%)، اسهال (14/5%)، نازوفارنژیت (14/5%)، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی (9/2%)، سردرد تنشی (7/6%)، استفراغ (6/3%)، سردرد (5/8%) و کمردرد (5/3%) بود. بیشتر عوارض جانبی، ازنظر شدت، خفیف یا متوسط بودند و منجر به توقف درمان نشدند. هیچگونه تغییرات معنادار بالینی در پارامترهای آزمایشگاهی وجود نداشت.

استیم 2: 16هفته کیفیت زندگی مرتبط با سلامت و داده‌های بهره‌وری کار: تجزیه و تحلیل جدیدی از آزمایش استیم 2 نشان‌داد که در‌مقایسه با دارونما، معالجه با اپرمیلاست 30میلی‌گرم دوبار در روز، بعد‌از 16هفته، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را بهبود داد.

در هفته‌ی 16 ،71% بیماران با پسوریازیس پلاک متوسط تا شدید که تحت معالجه با اپرمیلاست 30 میلی‌گرم دوبار در روز قرار گرفتند، در‌مقایسه با 43% مداوا با دارونما، در شاخص کیفیت‌زندگی پوستی (Dermatology Life Quality Index (DLQI حداقل با 5 امتیاز به بهبود قابل‌ توجه بالینی دست یافتند.  از تعداد مبنا در نمره‌ی‌50 PASI، دست کم،50% بهبودی و علاوه‌بر آن، 5امتیاز یا بیشتر از DLQI به‌دست آمد. در مقابل، از 13% درمان با دارونما، تقریباً نیمی از بیماران، با اپرمیلاست 30‌میلی‌گرم دوبار در روز معالجه شدند. به‌این‌ترتیب، شاخص‌های هدفِ درمانیِ موسسه‌ی ملی بهداشت و مراقبت برتر (National Institute for Health and Care Excellence(NICE و راهنــمایـــی‌های اروپــــایی European S3 guide lines) S3)برآورده می‌شود.

عوارض‌جانبی مشاهده شده در بیشتر از 5% بیماران گروه‌های دارونما و اپرمیلاست، به ترتیب، تهوع (18/4%، 6/6%)، اسهال (15/8%، 5/9%)، نازوفارنژیت (7/4%، 4/4%)، سردرد تنشی (7/4%، 1/5%)، سردرد (6/3%، 0/7%)، استفراغ (5/1%، 3/7%) و پسوریازیس (1/5%،‌5/1%) بود. نسبت بیماران با عوارض‌جانبی وخیم، عوارض‌جانبی شدید و عوارض‌جانبی منجر به قطع دارو، پایین و بین گروه‌های درمانی مشابه بود.

نتایج تجزیه ‌و تحلیل بهره‌وری کار از مجموع داده‌های 1250‌بیمار در رابطه با آزمایش‌های استیم 1 و 2، نشان داد که درمان با اپرمیلاست، در مقایسه با دارونما، با افزایش بهره‌وری کار همراه شده (0/031=P) و مطابق با درصد متوسط بالاتری از افت بهره‌وری (0/035=P) طی 16 هفته است.

درباره‌ی استیم 1‌و‌2:

استیم‌1‌و‌2، دو فاز بزرگ محوری III پژوهشی با دارونمای تحت کنترل و انتخاب به‌صورت تصادفی هستند، که اپرمیلاست را در بیماران با تشخیص پسوریازیس پلاک متوسط تا شدید، برای حداقل 12ماه پیش‌از غربالگری ارزیابی می‌کند. این ارزیابی شامل بیمارانی که داوطلب اشعه‌‌درمانی photo therapy یا ‌درمان فراگیر systemic therapy شده‌اند می‌شود. تقریباً 1257 بیمار به‌صورت اتفاقی‌2:1 انتخاب شدند تا با اپرمیلاست 30‌میلی‌گرم روزی دوبار، یا دارونما را برای 16‌هفته‌ی اول، دریافت کنند. دوزهای اپرمیلاست، در طول هفته‌ی اول درمان، عیارگیری شدند. این کار با یک فاز درمان نگهدارنده، از ۱۶‌تا۳۲‌هفته دنبال‌شد که در آن مداوای بیماران مصرف‌کننده‌ی دارونما، به استفاده از اپرمیلاست 30میلی‌گرم دوبار در روز، تغییر کرد که مبنای آن انتخاب تصادفی اولیه‌ی اپرمیلاست طی 32‌هفته و یک فاز قطع دارو به‌صورت تصادفی برای واکنش نشان‌دهندگان از 32تا52‌هفته بود. یک واکنش ‌نشان‌دهنده در استیم1 به‌عنوان موضوع دسترسی بزرگتر از PASI-75 در هفته‌ی32 به آن دست می‌یابد و یک واکنش‌نشان‌دهنده در استیم2 به‌عنوان موضوعی که در هفته‌ی 32 به PASI-50 می‌رسد. حدود 30% از تمام بیماران، تحت اشعه‌درمانی قبلی و 54% آنها تحت درمان فراگیر و یا بیولوژیکی رایج اولیه قرار گرفته بودند. حدود  یک‌سوم بیماران، نه تحت اشعه‌درمانی یا درمان فراگیر اولیه و نه تحت‌درمان بیولوژیکی قرارگرفتند. در مجموع، 18% از بیماران، سابقه‌ی آرتریت پسوریازیس داشتند.

تجزیه و تحلیل از استیم2، عوارض‌جانبی جدید یا غیرمنتظره‌ای را برای بیماران درمان‌شده با اپرمیلاست، شناسایی نکرد و میزان عوارض جانبی تکراری در‌طول زمان، افزایش نیافت. عوارض‌جانبی گزارش‌شده در حداقل 5% از بیماران در هر گروه درمانی طی مدت طولانی 52 هفته مداوا با اپرمیلاست، شامل، تهوع، اسهال، نازوفارنژیت، سردرد تنشی، سردرد، استفراغ، پسوریازیس، عفونت دستگاه تنفسی فوقانی و کمردرد بود. میزان قطع دارو به‌خاطر عوارض جانبی برای کسانی که با اپرمیلاست 30میلی‌گرم روزی دوبار، طی 52‌هفته درمان شدند، تقریباً 7% بود. هچگونه تغییرات معنی‌دار بالینی در اندازه‌گیری‌های آزمایشگاهی در طول دوره‌ی درمان 52‌هفته‌ای اپرمیلاست، شناسایی نشد.

درباره‌ اپرمیلاست:

اپرمیلاست، مهارکننده‌ی خوراکی مولکول‌کوچک فسفودیستراز (an oral small-molecule inhibitor of phosphodiesterase4(PDE4 مخصوص آدنوزین منوفسفات حلقوی (cyclic adenosine monophosphate (cAMP مهار PDE4، منجر به افزایش میزان cAMP درون‌سلولی می‌شود که تصور می‌شود به‌طور غیرمستقیم، تولید میانجی‌های آماسی را تنظیم می‌کند. مکانیسم‌های ویژه که توسط اپرمیلاست، نقش درمانی خود را در بیماران مبتلا به پسوریازیس یا آرتریت پسوریازی اعمال می‌کند، به‌خوبی تعریف نشده‌اند.

اپرمیلاست در 21 مارس سال 2014، توسط اداره‌ی دارو و غذای ایالات متحده (FDA) برای درمان بالغان(بزرگسال) با آرتریت پسوریازی فعال و در روز 23 سپتامبر سال 2014 برای درمان بیماران با پسوریازی پوستی متوسط تا شدید، که کاندید اشعه‌درمانی یا درمان فراگیر بودند، تأییـــد‌شـــد. در زمستان‌2014 مجــــــوز بـــازاریـــابی (Marketing Authorization Application (MAA، برای درمان ترکیبِ آرتریت پسوریازی/پسوریازیس پوستی، به سازمان دارویی اروپا European Medicines Agency اعطا شد.