اثر بازدارنده ‮ ‬JAK1‭/‬JAK2‬در میلوفیبروز

میلوفیبروزیک نئوپلاسم با کروموزوم فیلادلفیای منفی است که‮ ‬با اسپلنومگالی (اکثراَ‮ ‬حجیم‮) ‬علائم ناتوان کننده چون خستگی،‮ ‬سیری،‮ ‬تنفر از غذا،‮ ‬بی‌اشتهائی،‮ ‬عرق شبانه،‮ ‬خارش،‮ ‬Cytopenia‮ ‬و فیبروز پیشرونده‌ی مغزاستخوان مشخص می‌شود‮.‬
این بیماری مزمن باعث کاهش طول عمر و کاهش کیفیت زندگی بیمار می‌گردد‮. ‬طول عمر این بیماران از‮‬2سال تا‮ ‬11سال بسته به علائم و عوارض بیمار فرق می‌کند‮.‬
تا چند سال اخیر درمان مؤثری برای این بیماری وجود نداشته و بیشتر به صورت تسکینی ‮‬pallialive‮‬ با طول زمان کوتاه و گذرا بوده است‮.‬
اسپلنکتومی اگر در بیمارانی که اندازه‌ی طحال حجیم بوده و به دارو جواب ندهد و موجب درد و فشار شکم و کاهش سـلول‌های خونی‭(‬hypersplnism‭)‬‮‬ گردد مدنظر قرار می‌گیرد‮. ‬مرتالیته‌ی این عمل‮ ‬9‮ ‬درصد و موربیدیته‮‬31‮ ‬درصد است‮.‬
دربیمارانی که دچار اسپلنومگالی ذکر شده هستند و کاندید خوب برای عمل جراحی نباشند می‌توان از رادیوتراپی طحال استفاده کرد ولی اثر آن کوتاه مدت با توکسیسیته‮ ‬‭(‬toxicity‭)‬‮‬ شدید می‌باشد.گرچه پیوند آلوژن موجب درمان قطعی این بیماری می‌شود ولی‮ ‬morbidity‮‬ و‮ ‬mortality‮ ‬زیاد را دارد. بنابراین درمانی که با تحمل بیمار سازگار باشد و کیفیت زندگی و طول عمرطولانی ایجاد نماید مورد نیاز است‭.‬
اخیراً‮ ‬شناخته شدن موتاسیـون‌های توام با راه‌های ‮‬JAK-STAT‮‬ و درک مـسوولـــیت سایتوکسین ها که سیگنال از طریق‮ ‬JAK1‭/‬JAK2‮‬در پاتوبیولوژی بدخیمی‌های عارضه میلوفیبروز موجب شده درمان جدیدی در این بیماری به وجود آورد. در این زمینه‬Ruxotinib‮ ‬ که قبــــلاً‮ ‬تـحت عنـوان(018424‭‬‮‬-‮‬‭‬INCB) نامیده می‌شد توانسته در علائم بالینی بیماران باخطر متوسط و خطر زیاد میلوفیبروز مفید باشد‮. ‬در‮ ‬2‮‬بررسی‮ ‬غیرانتخابی اخیر در فاز‮ ‬3‮‬نشان داده شد که ‮‬Ruxotinib‮‬ به خوبی تحمل شده و موجب کاهش حجم طحال و دفع علائم ناتوان کننده و بهبودی کیفیت زندگی و طول عمر بیماران مبتلا به میلوفـیبـــروز شـــده و به تایید ‮‬US Food and Drug Admistration‭(‬FDA‭)‬‮‬ در درمان بیماران با خطر متوسط و بالای میلوفیبروز قرار گرفته است‮.‬
در بررسی 251‮‬-18424-‮‬INCB در فاز‮ ‬1و2،‮ ‬Ruxotinib‮ ‬در مورد‮ ‬158‮ ‬بیمار ‮‬52‮(٪‬)۱۷نفر از‮‬33‮ ‬بیماری که این دارو را به مقدار‮ ‬15میلی گرم‮ ‬2بار در روز مصرف می‌کردند در بیش از‮‬50٪‮ ‬آنها طحال کوچک شده که تا یک سال ادامه داشته،‮ ‬علائم بیماری به سرعت از بین رفت،‮ ‬وزن اضافه شد و قدرت راه رفتـن افزایش یافت‮.‬

پیش‌آگهی درازمدت‮ ‬107‮ ‬بیمار مبتلا به میلوفیبروز تحت درمان بازدارنده‌ی‮ ‬JAK1‭/‬JAK2‮‬توسط‮‬ Ruxotinib‮‬ و اثر مفید آن در عمر بیماران‮ ‬Ruxotinib‮ ‬بازدارنده‌ی‮ ‬JAK1‭/‬JAK2‮‬ در بیماران مبتلا به میلوفیبروز موجب بهبودی علائم بالینی در‮ ‬107‮‬بیمار با خطر متوسط و زیاد شده است‮. ‬این بررسی در‮‬MD‭ ‬Anderson ‭‬Cancer‭ ‬Center(MDACC‭)‬‮‬ صورت گرفته و تا‮‬32ماه پیـگیری شده‌است. ‮‬58‮ فرد از این بیماران هنوز تحت درمان این دارو هستند‮ (‬54٪‮). ‬عمر این بیماران طولانی گشت‮. ‬کاهش علائم بیماری با این دارو طولانی بوده و تحمل بیمار به این دارو بسیار خوب بوده است‮.‬
قطع دارو در‮ ‬1،‮ ‬2‮ ‬و‮ ‬3‮ ‬سال به ترتیب‮‬24٪،‮‬36٪‮ ‬و‮‬46٪‮ ‬بوده است.
طول عمر این بیماران به مراتب بهتر از310‮‬ مشابه فردی که با داروهای رایج درمان می‌شدند بود. بیمارانی که مساوی و یا بیش از‮ ‬50٪‮ ‬اندازه‌ی طحال آنها کاهش یافته بود طول عمر بیشتری نسبت به آنها که کاهش حجم طحال کمتر از ‮‬25٪‮ ‬داشتند بود(0001>P).
مقدار مصرف‮ ‬Ruxotinib‮ ‬در بررسی 251‮‬-18424-‮‬INCB در حد‮ ‬10میلی‌گرم،‮‬2بار در روز‮‬50 میلی‌گرم دو بار در روز و‮ ‬25میلی‌گرم روزانه تا‮ ‬200میلی گرم روزانه فرق می‌کرد‮.‬
79 نفر از‮ ‬107‮ ‬فردی که توسط‮ ‬MDACC‮‬ بررسی می‌شدند شروع درمان را با10میلی‌گرم و‮ ‬50میلی‌گرم دوبار در روز بود‮ (‬شکل1ـ شمای A‮‬) و ‮‬28بیمار دیگر شروع درمان‮‬50‮‬ میلی‌گرم در روز(‮‬19بیمار) ‮ ‬100میلی‌گرم در روز(‮‬6 نفر‮) ‬و‮ ‬200میلی‌گرم در روز(‮‬3نفر‮) ‬را گرفتند.در زمان بررسی‮ ‬58نفر‮ (۴۵٪‮) ‬هنوز تحت درمان بودند‮.‬
در همین زمان تقریباً80٪‮ ‬بیماران تحت درمان مقدار دارو10میلی گرم دوبار در روز و ‮ ‬25‮‬میلی‌گرم دوبار روزانه‮ (‬شکل1ـ شمایB‮‬) دریافت می‌کردند‮. ‬در‮‬ 2بیمار موقتاً‮ ‬دارو قطع شد و‮ ‬5بیمار روزانه یک بار دارو می‌گرفتند. این اطلاعات نشان می‌دهد که ادامه‌ی درمان مفید بوده موجب طولانی شدن عمر بیماران می‌گردد‮.‬

Ref‭:‬
Srdan‭ ‬ Verstovsek‭ , ‬et‭ ‬al‭.‬
Department‭ ‬of‭ ‬Leukemia‭.‬
‭‬the University‭ ‬of‭ ‬Texas‭.‬
‭‬MD‭ ‬Anderson‭ ‬Cancer Center
Blood‭ ,‬ 9 Aug 2012‭.‬Vol 120‭ ,‬ No 6